Adalimumab

Especialidades:
HUMIRA (40 mg. 2 jeringas precargadas)

ACCION Y MECANISMO :
INMUNOSUPRESOR. Anticuerpo monoclonal que actúa neutralizando la función biológica del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y, con ello, sus implicaciones patológicas en la artritis reumatoide. El adalimumab se une al TNF, impidiendo que éste interactúe con ninguno de sus dos tipos de receptores (p55 y p75), cualesquiera que sea su forma: ligados a la membrana celular (elemento de anclaje del TNF) y en forma soluble (regulador de la actividad biológica del TNF, según las necesidades fisiológicas). La consecuencia del bloqueo del TNF es la modulación de las respuestas biológicas a este último, entre las que cabe citar cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsable de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1). Tras la administración de adalilumab se aprecia una rápida disminución de los niveles de proteína C reactiva (PCR), así como de la velocidad de sedimentación eritrocitaria y de IL-6. Igualmente, se puede apreciar una disminución de los niveles séricos de metaloproteinasas matriciales (MMP-1 y MMP-3), responsables de la remodelación.
La respuesta clínica se suele obtener al cabo de 12 semanas tras el inicio del tratamiento, siendo superior en administración concomitante con metotrexato que en monoterapia. La magnitud del efecto sobre los síntomas y signos de la artritis reumatoide está en la misma línea con la obtenida con los otros agentes anti-TNF como infliximab y etanercept. Para dosis de 40 mg de adalimumab cada dos semanas, las respuestas ACR20 a seis meses están en torno a un 60-65%, mientras que a un año, son algo inferiores, en torno al 55-60%. Las dosis de 20 y 80 mg cada dos semanas producen resultados inferiores a los citados. La diferencia entre la administración de 20 mg cada semana o 40 mg cada dos semanas es pequeña, pero es favorable para esta última (3-4 puntos porcentuales), con un nivel de tolerancia similar y con menos molestias para el pacientes. Se ha detectado la formación de anticuerpos neutralizantes de adalimumab en el 5,5% de los pacientes tratados con adalimumab. Este porcentaje que supera el 12% en aquellos no tratados adicionalmente con metotrexato, mientras que es de apenas 0,6% cuando se administra conjuntamente con este último. Por este motivo, para obtener la mayor eficacia, el adalimumab se aconseja que sea administrado junto con metotrexato, reservándose la monoterapia para aquellos pacientes que no toleren el metotrexato o éste se encuentre contraindicado.

FARMACOCINETICA :
– Absorción: La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones séricas máximas a los 5 días después de la administración. La biodisponibilidad fue del 64% tras una dosis única de 40 mg. Tras dosis intravenosas únicas en un rango de 0,25-1 mg/kg las concentraciones fueron proporcionales a la dosis.
– Distribución: Tras dosis de 0,5 mg/kg 40 mg), los aclaramientos estuvieron en un rango de 11 a 15 ml/hora, el volumen de distribución oscilaba entre 5 y 6 litros. Las concentraciones en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilaban entre el 31 y el 96% de las plasmáticas. Tras la administración subcutánea de 40 mg en semanas alternas, las concentraciones medias en el estado estacionario fueron aproximadamente 5 mcg/ml (sin tratamniento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 mcg/ml (con metotrexato concomitante), respectivamente. Los niveles plasmáticos en estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras 20,40 y 80 mg en semanas alternas y dosis subcutáneas cada semana.
– Eliminación: la semivida media en la fase terminal fue aproximadamente de dos semanas.

Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Peso, sexo, edad: Los análisis farmacocinéticos de población con datos de aproximadamnente 1300 pacientes revelaron una tendencia hacia una aparente elevación del aclaramiento de adalimumab acompañado de un aumento de peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, sexo y edad, quedó demostrado que el efecto en el aclaramiento era mínimo. Los niveles séricos de adalimumab libre (no unido a anticuemos anti-adalimumab, AAA) se observó que eran inferiores en pacientes con AAA apreciables.
– Insuficiencia hepática y/o renal: no se han realizado estudios específicos en estos pacientes.

INDICACIONES :
– ARTRITIS REUMATOIDE. Combinado con metotrexato, para el tratamiento de la artritis reumatoide en uno de estos casos:
* Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa y de moderada a grave, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, haya sido insuficiente.
* Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, grave y progresiva, que no hayan sido tratados previamente con metotrexato.
El adalimumab puede ser administrado en monoterapia en aquellos pacientes con intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con este fármaco no sea posible.
– ARTRITIS PSORIASICA. Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sido insuficiente. Ha demostrado una reducción de la tasa de progresión del daño en las articulaciones periféricas (a través de rayos X) y una mejoría funcional en pacientes con enfermedad poliarticular simétrica.
– ESPONDILITIS ANQUILOSANTE. Tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa y grave que hayan presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
– ENFERMEDAD DE CROHN. Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en pacientes que no hayan respondido a una terapia, completa y adecuada, con corticoides y/o inmunosupresores, o que sean intolerantes o tengan contraindicaciones médicas para estos tratamientos. El inicio del tratamiento debe realizarse en asociación a corticoides. Sin embargo, el adalimumab puede administrarse en monoterapia si el paciente es intolerante a los corticoides o no se pueden emplear estos de manera continuada.
– PSORIASIS crónica. Tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas crónicas de moderada a grave que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sistémicas, incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA.
– ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL
* En combinación con metotrexato, para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en adolescentes de edades comprendidas entre los 13 y los 17 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs).
* En monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.

POSOLOGIA :
Vía Subcutánea:
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista. Durante el tratamiento, se deben optimizar otras terapias concomitantes.
– Adultos:
* Artritis reumatoide:
En combinación con metotrexato: 40 mg administrados en semanas alternas como dosis única. El metotrexato debería continuarse mientras dure el tratamiento con adalimumab. Glucocorticoides, salicilatos, AINE, o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento.
En monoterapia: 40 mg administrados en semanas alternas como dosis única, pero si se experimenta una disminución en la respuesta, puede ser beneficioso aumentar la dosis a 40 mg/semana.
Puede ser necesario la interrupción del tratamiento, por ejemplo antes de una cirugía o si se produce una infección grave, siendo la respuesta clínica y el perfil de seguridad similar al observado antes de la interrupción.
* Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: 40 mg administrados en semanas alternas como dosis única.
– Para las indicaciones mencionadas anteriormente, la respuesta clínica se alcanza generalmente en 12 semanas de tratamiento. La continuación del tratamiento debería ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no respondan en este periodo de tiempo.
* Enfermedad de Crohn:
Dosis inicial: 80 mg en la semana 0, seguido de 40 mg en la semana 2.
En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida (siempre siendo conscientes del mayor riesgo de reacciones adversas), se pueden administrar 160 mg en la semana 0 (mediante 4 inyecciones de 40 mg en 1 día o 2 inyecciones/día durante 2 días consecutivos), seguido de 80 mg en la semana 2.
Dosis de mantenimiento: 40 mg en semanas alternas.
Si un paciente interrumpe el tratamiento y la enfermedad recurre, se puede re-administrar adalimumab. Hay poca experiencia en la re-administración transcurridas más de 8 semanas desde la dosis previa.
Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento.
En pacientes en los que su respuesta ha disminuido, puede ser beneficioso un aumento de dosis a 40 mg semanales.
En pacientes que no han respondido al tratamiento en la semana 4 puede ser beneficioso continuar con la terapia de mantenimiento hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no hayan respondido dentro de este periodo.
* Psoriasis:
Dosis inicial de 80 mg, seguida de 40 mg en semanas alternas comenzando 1 semana después de la dosis inicial.
La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
* Artritis idiopática juvenil poliarticular (entre los 13 y los 17 años): 40 mg en semanas alternas como dosis única. La respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

– Ancianos: No se requiere ajuste de dosis.
– Niños y adolescentes: para ninguna de las indicaciones, excepto para la artritis idiopática juvenil poliarticular, no ha sido estudiado el uso de adalimumab en niños y adolescentes, por lo que no es recomendado en pacientes menores de 18 años.
– Insuficiencia renal y/o hepática: no ha sido estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse por tanto recomendaciones de dosis.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Vía subcutánea, generalmente en el muslo o abdomen. Cada nueva inyección debe ponerse al menos a 3 cm de la zona de la última inyección.
Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse el medicamento si el médico lo considera apropiado y le hace el seguimiento necesario.

CONTRAINDICACIONES :
– Hipersensibilidad al principio activo.
– TUBERCULOSIS activa u otras infecciones severas tales como SEPSIS e infecciones oportunistas.
– INSUFICIENCIA CARDIACA: moderada a severa (NYHA clases III/IV). Se ha observado empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología. Debería utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clases I/II). El tratamiento deberá interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva o presenten un empeoramiento de los síntomas.

PRECAUCIONES :
– INFECCION: Los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendo tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento. Dado que la eliminación de adalimumab puede llevar hasta cinco meses, la monitorización debería continuarse durante este periodo.
El tratamiento no debería iniciarse en pacientes con infecciones activas incluyendo infecciones crónicas o localizadas hasta que las infecciones estén controladas.
Los pacientes que desarrollen una nueva infección durante el tratamiento deberían ser estrechamente monitorizados. Suspender el medicamento si un paciente desarrolla una infección nueva grave hasta que ésta esté controlada. Los médicos deberían tener precaución en pacientes con historia de infección recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones, como la – INMUNODEFICIENCIA. Se han notificado infecciones graves, tuberculosis, sepsis, e infecciones oportunistas, incluyendo muertes, con adalimumab. Son de especial importancia infecciones tales como neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia.
Todos los pacientes se recuperaron tras recibir tratamiento antibiótico estándar. No se produjeron muertes debidas a tuberculosis durante los ensayos clínicos.
– Infecciones oportunistas: Se han registrado casos graves asociadas al tratamiento con este medicamento, como neumonía por Pneumocistis carinii, histoplasmosis diseminada, listeriosis y aspergilosis. Si un paciente muestra signos o síntomas prolongados o atípicos de infecciones o deterioro general, se debe tener en cuenta la prevalencia de patologías oportunistas.
– TUBERCULOSIS: Se han notificado casos de tuberculosis en pacientes en tratamiento con adalimumab. En la mayoría de los casos notificados la tuberculosis fue extrapulmonar, es decir, diseminada.
Antes de iniciar el tratamiento con adalimumab, se debe evaluar la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente), estudiando la historia médica detallada del paciente con antecedentes personales de tuberculosis o posible exposición previa a pacientes con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deberán realizar la prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax en todos los casos. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba de la tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con adalimumab (ver Contraindicaciones).
Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.
En todas las situaciones descritas a continuación, el balance beneficio/riesgo del tratamiento con adalimumab debe ser cuidadosamente considerado:
Si se diagnostica tuberculosis inactiva (latente), deberá iniciarse el tratamiento para la tuberculosis latente con una profilaxis anti-tuberculosa antes de comenzar el tratamiento con adalimumab y de acuerdo con las recomendaciones locales.
En pacientes que tengan factores de riesgo múltiples o significativos para tuberculosis y un resultado negativo en el test para la tuberculosis latente, se debe considerar la profilaxis antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con adalimumab.
Se debe considerar también el uso de terapia anti-tuberculosa antes del inicio del tratamiento con adalimumab en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se haya podido confirmar el curso adecuado del tratamiento. Algunos pacientes que habían recibido tratamiento previo para la tuberculosis latente o activa han desarrollado tuberculosis activa mientras estaban en tratamiento con adalimumab.
Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febrícula) durante o después del tratamiento con este medicamento.
– Reactivación de HEPATITIS B: Se han producido casos de reactivación en portadores crónicos del virus que estaban recibiendo antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab, en algunos casos tuvo desenlace fatal. En pacientes con riesgo de infección por VHB se debe evaluar su la evidencia de una posible infección previa con VHB antes de iniciar una terapia con un antagonista del TNF. Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización de la terapia en aquellos portadores de VHB. No existen datos adecuados acerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores del VHB que reciban de forma conjunta tratamiento antiviral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran una reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con adalimumab e iniciar una terapia antiviral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado.
– REACCION AUTOINMUNE: puede dar lugar a la formación de anticuerpos autoinmunes. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla síntomas parecidos a los de un síndrome tipo lupus después del tratamiento y da positivo a los anticuerpos frente al ADN bicatenario, se debe interrumpir el tratamiento.
– Efectos neurológicos: Los antagonistas del TNF incluyendo adalimumab han sido asociados en raras ocasiones con exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante. Los médicos deberán considerar con precaución el uso en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición.
– Reacciones alérgicas: Excepcionalmente, se han comunicado reacciones alérgicas, incluye erupción cutánea, reacción anafiláctica y urticaria. Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, se debería interrumpir inmediatamente la administración e iniciar el tratamiento apropiado.
– Inmunosupresión: En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide, no se observó evidencia de hipersensibilidad tardía, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T y B y células NK, monocitos/macrófagos, y neutrófilos.
– Enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos: Se desconoce si la exposición a adalimumab puede incrementar el riesgo de desarrollar enfermedades malignas y trastornos linfoproliferativos. Se han notificado casos de leucemia en pacientes tratados con antagonistas del TNF. No se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia, y otras enfermedades malignas ni el riesgo de desarrollar linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab. No se han realizado estudios que incluyan pacientes con historial de enfermedades malignas o en los que el tratamiento continúe tras desarrollar una enfermedad maligna. Por tanto, se deben tomar precauciones adicionales al considerar el tratamiento de estos pacientes.En todos los pacientes, y particularmente en aquellos que hayan recibido extensamente terapia inmusupresora o aquellos con psoriasis y tratamiento previo con PUVA, se debe examinar la presencia de cáncer de piel de tipo no-melanoma antes y durante el tratamiento con adalimumab. Se debe tener especial cuidado cuando se utilice cualquier antagonista del TNF en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), así como en pacientes con un elevado riesgo de sufrir enfermedades malignas por fumar en exceso.
– Reacciones hematológicas: En raras ocasiones, con el uso de antagonistas del TNF se han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica. Con poca frecuencia se han descrito con adalimumab reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenias significativas (trombocitopenia, leucopenia). Se debe aconsejar a todos los pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de presentar signos y síntomas de discrasias sanguíneas (fiebre persistente, moratones, sangrado, palidez) cuando estén siendo tratados con adalimumab. En pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas debe considerarse la interrupción del tratamiento.
– Vacunas: No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con adalimumab. Los pacientes pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas. En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular se recomienda actualizar el calendario de vacunaciones antes de iniciar del tratamiento.
– CIRUGIA: La experiencia de intervenciones quirúrgicas en pacientes en tratamiento con este fármaco es limitada. Si se planifica una intervención quirúrgica debe considerarse la larga semivida de eliminación de adalimumab. Los pacientes tratados que requieran cirugía, deben controlarse muy de cerca por la aparición de infecciones y tomar las medidas apropiadas. La experiencia de seguridad en los pacientes a los que se les ha practicado una artroplastia, mientras estaban en tratamiento con adalimumab, es limitada.

CONSEJOS AL PACIENTE:
– A las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y cinco meses después de finalizado éste.
– Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (tos persistente, debilidad/pérdida de peso, fiebre) durante o después del tratamiento.
– Se debe aconsejar a todos los pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de presentar signos y síntomas de discrasias sanguíneas (fiebre persistente, moratones, sangrado, palidez) durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>>Investigar tuberculosis latente. Riesgo de infecciones muy graves, a veces fatales (incluyendo, micosis invasivas y otras infecciones oportunistas).
* Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente). Esta evaluación debería incluir una historia médica detallada con antecedentes personales de tuberculosis o posible exposición previa a pacientes con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deberán realizar pruebas de detección de tuberculosis adecuadas (es decir, prueba cutánea de la tuberculina y radiografia de tórax).
* Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realización de estas pruebas.
* Se recuerda el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
* Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento. Si se diagnostica tuberculosis latente, deberá iniciarse la profilaxis anti-tuberculosa apropiada, antes de comenzar el tratamiento. En esta situación, el balance beneficio/riesgo del tratamiento debería ser cuidadosamente considerado.
– El tratamiento deberá interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva o presenten un empeoramiento de los síntomas.
– En pacientes con riesgo de hepatitis B se debe evaluar su la evidencia de una posible infección previa con VHB antes de iniciar una terapia con éste u otro antagonista del TNF. Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de hepatitis B activa durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización de la terapia en aquellos portadores de VHB. No existen datos adecuados acerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores del VHB que reciban de forma conjunta tratamiento antiviral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran una reactivación del virus, interrumpir el tratamiento con adalimumab e iniciar una terapia antiviral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado.
– Los pacientes pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas. En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular se recomienda actualizar el calendario de vacunación antes de iniciar del tratamiento.
– La experiencia de intervenciones quirúrgicas en pacientes en tratamiento con este fármaco es limitada. Si se lleva a cabo la cirugía, monitorizar ante la posible aparición de infecciones.

INTERACCIONES :
– Anakinra: La administración concomitante de etanercept (otro agente que inhibe el TNFa) y anakinra (un antagonista de la forma no glicosilada del receptor humano para la interleucina 1) se ha asociado con un incremento del riesgo de infecciones graves, un incremento del riesgo de neutropenia y sin beneficio adicional comparado con estos medicamentos por separado. La seguridad y la eficacia de anakinra usado en combinación con adalimumáb no ha sido establecida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de adalimumab y anakinra.
– Antagonistas de TNF: No hay experiencia sobre la eficacia y la seguridad en pacientes previamente tratados con otros antagonistas TNF.
– Vacunas vivas. El adalimumab puede dar lugar a efectos inmunosupresores, por lo que podría favorecer la aparición de infecciones en pacientes vacunados con vacunas vivas. Se recomienda evitar la vacunación durante el tratamiento con adalimumab.

EMBARAZO :
En un estudio de toxicidad realizado en monos durante el desarrollo, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. No hay experiencia en el uso de adalimumab en mujeres embarazadas. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad postnatal y efectos sobre la fertilidad de adalimumab.
Debido a la inhibición del TNFalfa, administrado durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. No se recomienda la administración de adalimumab durante el embarazo.

LACTANCIA :
Se desconoce si adalimumab se excreta en la leche humana. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento y al menos cinco meses de finalizado éste.

NIÑOS :
No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años.

ANCIANOS :
No se han observado diferencias farmacológicas significativas con la población adulta.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas se describen en orden decreciente de gravedad dentro de cda intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). - Infecciosas: Muy frecuentes: INFECCIONES RESPIRATORIAS, incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, NEUMONIA, SINUSITIS, FARINGITIS, nasofaringitis, NEUMONIA VIRICA por herpesvirus. Frecuentes: infecciones sistemica (incluyendo SEPSIS, CANDIDIASIS, GRIPE), infecciones gastrointestinales (incluyendo GASTROENTERITIS viral), infecciones de la piel y tejidos blandos (PARONIQUIA, CELULITIS, IMPETIGO, fascitis necrotizante y HERPES ZOSTER), infección de oídos, infecciones orales (incluyendo HERPES SIMPLE, herpes oral e infecciones dentales), infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo PIELONEFRITIS AGUDA), MICOSIS SISTEMICAS. Poco frecuentes: infecciones oportunistas y TUBERCULOSIS (incluyendo COCCIDIOIDOMICOSIS, HISTOPLASMOSIS, INFECCION POR MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEJO INTRACELULAR), infecciones neurológicas (incluyendo MENINGITIS VIRAL), infecciones oculares, INFECCIONES BACTERIANAS, infección de las articulaciones. Frecuencia desconocida: DIVERTICULITIS. - Hematológicas: Muy frecuentes: LEUCOPENIA (incluyendo NEUTROPENIA, AGRANULOCITOSIS), ANEMIA. Frecuentes: TROMBOPENIA, LEUCOCITOSIS. Poco frecuentes: LINFOMA, PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA, alteraciones de la coagulación y el sangrado (incluye prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, presencia de autoanticuerpos, INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA. Raras: PANCITOPENIA. - Neurológicas/psicológicas: Muy frecuentes: CEFALEA. Frecuentes: ALTERACIONES DEL HUMOR, DEPRESION, ANSIEDAD, INSOMNIO, PARESTESIA (incluyendo hipoastesia), MIGRAÑA, CIATICA. Poco frecuentes: TEMBLOR. Raras: ESCLEROSIS MULTIPLE. Frecuencia desconocida: ICTUS, trastornos desmielinizantes como NEURITIS OPTICA, SINDROME DE GUILLAIN-BARRE. - Metabólicas: Muy frecuentes: DISLIPEMIA. Frecuentes: HIPOPOTASEMIA, HIPERURICEMIA, sodio plasmático anormal, HIPOCALCEMIA, HIPERGLUCEMIA, HIPOFOSFATEMIA, incremento del potasio plasmático. Poco frecuentes: CANCER DE TIROIDES, DESHIDRATACION. - Oftalmológicas: Frecuentes: PERDIDA DE VISION, CONJUNTIVITIS, SEQUEDAD DE OJOS. Poco frecuentes: BLEFARITIS, hinchazón de ojos, DIPLOPIA. - Óticas: OTOTOXICIDAD. Frecuentes: VERTIGO. Poco frecuentes: SORDERA, TINNITUS. - Cardiovasculares: Frecuentes: TAQUICARDIA, HIPERTENSION ARTERIAL, RUBORIZACION, HEMATOMA. Poco frecuentes: ARRITMIA CARDIACA, INSUFICIENCIA CARDIACA. Raras: FALLO CARDIACO, OCLUSION VASCULAR arterial, TROMBOFLEBITIS, ANEURISMAaórtico. Frecuencia desconocida: INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO. - Respiratorias: Frecuentes: TOS, [6;1], DISNEA. Poco frecuentes: CANCER DE PULMON, ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA, NEUMONIA INTERSTICIAL, NEUMONITIS. Frecuencia desconocida: EMBOLIA PULMONAR. - Digestivas: Muy frecuentes: DOLOR ABDOMINAL, NAUSEAS, VOMITOS. Frecuentes: HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL, DISPEPSIA, ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO. Poco frecuentes: PANCREATITIS, DISFAGIA, EDEMA facial. Frecuencia desconocida: PERFORACION INTESTINAL. - Hepáticas: Muy frecuentes: INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS. Frecuentes: COLECISTITIS, COLELITIASIS, HIPERBILIRRUBINEMIA, HIGADO GRASO. Frecuencia desconocida: linfoma hepatoesplénico de células T, reactivación de HEPATITIS B. - Alérgicas/dermatológicas: Muy frecuentes: ERUPCIONES EXANTEMATICAS, incluyendo rash exfoliativo. Frecuentes: CANCER DE PIEL excluído melanoma (incluyendo CANCER DE CELULAS ESCAMOSAS y carcinoma de células basales), REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD, ALERGIA (incluyendo alergia estacional), PRURITO, HEMATOMA (incluyendo PURPURA), DERMATITIS (incluyendo DERMATITIS POR CONTACTO), ONICODISTROFIA, EXCESO DE SUDORACION, alteraciones de la cicatrización. Poco frecuentes: MELANOMA, sudores nocturnos, CICATRICES. Frecuencia desconocida: ANAFILAXIA, ERITEMA MULTIFORME, ALOPECIA, VASCULITIS CUTANEA, SINDROME DE STEVENS-JOHNSON, ANGIOEDEMA, PSORIASIS de nueva aparición o empeoramiento de la misma (incluyendo psoriasis pustular palmoplantar). - Osteomusculares: Muy frecuentes: DOLOR OSTEOMUSCULAR. Frecuentes: ESPASMO MUSCULAR, INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA. Poco frecuentes: RABDOMIOLISIS. Raros: LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO. Frecuencia desconocida: síndrome similar al lupus. - Genitourinarios: Frecuentes: HEMATURIA, INSUFICIENCIA RENAL. Poco frecuentes: NICTURIA; CANCER DE MAMA; DISFUNCION ERECTIL; - Generales: Muy frecuentes: reacción en el lugar de inyección, incluyendo ERITEMA en el lugar de inyección, DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION o hinchazón. Frecuentes: DOLOR PRECORDIAL, EDEMA. Poco frecuentes: INFLAMACION. INCOMPATIBILIDADES :
En ausencia de estudios de compatibilidad, este mnedicamnento no debe mezclarse con otros.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION :
Conservar entre 2 y 8º C (en nevera). No congelar.

REVISION DE LA FICHA :
Mayo 2010.

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