Aldesleukina

Especialidades:
PROLEUKIN (IV 1 vial y 10 viales, SC 1 vial y 10 viales)

ACCION Y MECANISMO :
Inmunomoduladora y antioneoplásica. Es una linfokina con estructura glucoprotéica, capaz de inducir la proliferación y diferenciación de los linfocitos T, así como de activar otros mediadores de la respuesta inmune como las células citotóxicas naturales (células NK). El efecto antitumoral es debido a una activación de la citolisis de las células tumorales inducida por células, así como a una activación de la liberación de citokinas que pueden destruir el tejido neoplásico.

FARMACOCINETICA :
Vía SC: La vida-media de absorción de la IL-2 es de 45 minutos, mientras que la vida-media de eliminación es de 5.3 horas. La vida-media estimada más larga, comparada con el resultado iv se debe probablemente a la absorción continuada de IL-2 del lugar de la inyección sc durante la fase de eliminación del plasma. La biodisponibilidad absoluta varía entre el 35-47%. El riñón es la principal vía de aclaramiento de IL-2r en animales y la mayor parte de la dosis inyectada se metaboliza en el riñón, sin que aparezca en la orina ninguna aldesleukina activa. Un camino de eliminación secundario está mediado por un receptor. Este proceso activo es inducido por dosificación crónica. Después de un periodo sin medicamento entre ciclos de dosis el aclaramiento de IL-2 retorna a sus valores originales. Los niveles de aclaramiento observados en humanos después de una infusión corta iv (15 minutos) y después de 24 horas de infusión iv contínua varía entre 140-300 ml/min.

INDICACIONES :
– CANCER DE RIÑON: Tratamiento de carcinoma de células renales metastásico.
Los factores de riesgo asociados con la disminución de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia son:
* Estado funcional ECOG 1 o mayor.
* Más de un órgano con metástasis.
* Un período < 24 meses entre la fecha del diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha en que el paciente es evaluado para el tratamiento. Las tasas de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia disminuyen según el número de factores de riesgo presentes. Los pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberían ser tratados aldesleukina. POSOLOGIA :
Inyección subcutánea (sc):
– Carcinoma de células renales metastásico:
* 18 millones UI en inyección subcutánea (SC) diaria durante 5 días, seguido de 2 días de descanso.
* Durante las 3 semanas siguientes 18 millones los días 1 y 2 de cada semana seguidos de 9 millones
UI los días 3-5.
* Los días 6 y 7 no se administrará tratamiento. Después de 1 semana de descanso este ciclo debería
repetirse durante 4 semanas.
Ciclos de mantenimiento puede administrarse a los pacientes que respondan o tengan la enfermedad estabilizada.
– Vía intravenosa en perfusión continua (iv):
* Tratamiento de inducción: 18 millones UI/m2 cada 24-horas en perfusión continua durante 5 días, seguido de 2-6 días de descanso, otros 5 días aldesleukina en perfusión continua y 3 semanas de descanso, después
debe darse un segundo ciclo de tratamiento de inducción.
* Mantenimiento: Se pueden dar hasta 4 ciclos de mantenimiento de 18 milllones/m2 en perfusión continua durante 5 días con 4 semanas de descanso entre ciclo y ciclo, a pacientes que respondan o tengan la enfermedad estabilizada.
Para ambas vías, si un paciente no pudiera tolerar el régimen de dosificación recomendado, deberá reducirse la dosis o interrumpirse la administración, hasta que se haya moderado el nivel de toxicidad. No se sabe hasta qué grado puede afectar una reducción de la dosis a las tasas de respuesta y a la mediana del tiempo de
supervivencia.
– Ancianos: Pueden ser más propensos a los efectos secundarios, por lo que se recomienda precaución en el tratamiento de dichos pacientes.
– Niños: No ha sido establecida todavía la seguridad y eficacia en los niños.
– Normas para la correcta administración:
* Víal sc: cada vial de 18 mill UI sc debe reconstituirse con 1,2 ml de agua estéril para inyección. Dirigir el disolvente contra la pared del vial para evitar la formación de espuma en exceso. Girar suavemente hasta que se disuelva totalmente el contenido del vial. No agitar. No es necesario diluir posteriormente para la administración sc.
* Vial iv: cada vial debe ser reconstituido con 1,2 ml de agua para inyección, resultando 18 mill UI/ml)lilitro y pH de 7,5. Dirigir el diluyente contra la pared del vial para evitar exceso de espuma. Mover suavemente
para facilitar la disolución completa del polvo. No agitar. La dosis apropiada se extrae del vial con una
jeringa estéril y diluido para la administración.
Pautas de dilución: La dosis total diaria de aldesleukina reconstituida debe ser diluida según sea necesario, hasta 500 ml con glucosa al 5% conteniendo 1 mg/ml (0,1%) de albúmina humana, y administrada en perfusión continua i.v. durante 24 horas.
La albúmina humana debe añadirse y mezclarse con solución de glucosa antes de
añadirse la aldesleukina reconstituida. La albúmina humana se añade para proteger de la pérdida de bioactividad.
En ambas vías el producto debería llevarse a temperatura ambiente antes de administrarse. Usar una sola vez.

CONTRAINDICACIONES :
– Pacientes con estado funcional ECOG mayor o igual a 2*.
– Pacientes con presencia simultánea de un estado funcional ECOG 1 o mayor* y más de un órgano con metástasis y un período de < 24 meses entre el diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha de evaluación del paciente para ser tratado con este medicamento. - Pacientes con un historial significativo o evidencia actual de CARDIOPATIA grave. En casos dudosos debe realizarse una prueba de esfuerzo. - Pacientes con evidencia de INFECCION activa grave que requiere terapia con antibióticos. - Pacientes con PaO2 < 60 mm Hg en reposo. - Pacientes con disfunción grave pre-existente en un órgano principal. - Pacientes con metástasis en el Sistema Nervioso Central o CONVULSIONES, a excepción de pacientes con metástasis cerebrales tratadas con éxito (TC negativa; neurológicamente estables). Riesgo de exacerbar los síntomas de enfermedad. - Pacientes con un historial conocido de hipersensibilidad a la IL-2 humana recombinante. También se recomienda excluir a los siguientes pacientes: - Pacientes con leucocitos < 4000/mm3; plaquetas < 100.000/mm3; hematocrito < 30%. - Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal. - Pacientes con órganos alogénicos trasplantados. - Pacientes que probablemente necesiten corticosteroides. - Pacientes con REACCION AUTOINMUNE preexistente. PRECAUCIONES :
– Las tasas de respuesta y la mediana de el tiempo de supervivencia disminuye con el número de factores de riesgo presentes. Pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberán ser tratados con aldesleukina.
Los factores de riesgo son los siguientes:
– Estado funcional ECOG 1 o mayor.
– Tiempo de diagnóstico del tumor primario para terapia con aldesleukina < 24 meses. - Metástasis en (2 lugares, cuando las metástasis pulmonares, óseas u "otras" se cuenten como un sitio único de metástasis. *ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = actividad normal; 1 = con síntomas pero tratamiento ambulatorio; 2 = encamado menos del 50% del tiempo; 3 = encamado más del 50% del tiempo. Si ocurrieran efectos adversos graves, la dosis deberá ser modificada de acuerdo con lo especificado en el apartado Posología. Es importante tener en cuenta que los efectos adversos, aunque a veces graves o que pongan en raros casos la vida en peligro, son manejables y generalmente, aunque no invariablemente, se resuelven al cabo de 1 o 2 días de haber cesado la terapia. La decisión para continuar la terapia debe basarse en la gravedad y el espectro de la toxicidad clínica. - La administración de aldesleukina produce fiebre y efectos secundarios gastrointestinales en la mayoría de los pacientes tratados. Para reducir la fiebre, podrá aplicarse una terapia concomitante con paracetamol, la cual puede ser instituida cuando vaya a administrarse el medicamento. Puede añadirse Petidina a este tratamiento, para controlar los escalofríos asociada a la fiebre. Puede utilizarse antieméticos y antidiarréicos según sea necesario para tratar los efectos secundarios gastrointestinales. Algunos pacientes con erupciones pruríticas se benefician del tratamiento concomitante con antihistamínicos. - Este medicamento ocasiona elevación reversible de las transaminasas hepáticas, la bilirrubina sérica, la urea y la creatinina séricas. Los pacientes con INSUFICIENCIA HEPATICA o INSUFICIENCIA RENAL pre-existente deben ser monitorizados muy de cerca. Otros medicamentos con nefrotoxicidad o hepatotoxicidad conocidas o potenciales deben ser utilizados con cautela. - Puede exacerbar derrames de superficies serosas. Deberá tenerse en cuenta el tratamiento de dichas efusiones antes de la iniciación de la terapia, particularmente cuando estén localizadas en sitios anatómicos donde un empeoramiento puede impedir el funcionamiento de un órgano principal (efusiones pericardiales). - Los pacientes pueden experimentar cambios en el estado mental incluyendo, IRRITABILIDAD, CONFUSION o DEPRESION, aunque generalmente estos remiten cuando termina la administración del medicamento, estos podrían continuar durante varios días. Puede alterar la respuesta del paciente a sicótropos. - LETARGO, SOMNOLENCIA: La administración se interrumpirá en pacientes que desarrollen letargo grave o somnolencia, ya que de continuar la administración podría llegarse al coma. - REACCION AUTOINMUNE: Puede exacerbar una enfermedad autoimmune pre-existente, con i¡riesgo de muerte. Debido a que no todos los pacientes que desarrollan fenómenos autoinmunes asociados a Interleukina 2 tienen una historia previa de enfermedad autoimmune, debe asegurarse atención y monitorización estrecha de anormalidades tiroideas u otros fenómenos autoimmunes potenciales. Pocos pacientes con enfermedad de Crohn inactiva tuvieron activación de su enfermedad cuando fueron tratados con aldesleukina, necesitando intervención quirúrgica. - INFECCION: Causa neutropenia, por lo que las infecciones bacterianas existentes previamente deberán ser tratadas antes de iniciar la terapia. La administración podría estar asociada con un incremento de incidencia y/o gravedad de infecciones bacterianas incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía. Excepto algunos casos debidos a E. coli, los organismos causantes han sido Stafilococus aureus, o Stafilococus epidermidis. - Síndrome de extravasación capilar (SEV): asodiado a la administración de aldesleukina. Se caracteriza por pérdida de tono vascular y extravasación de proteínas y líquido plasmáticos en el espacio extravascular. El SEV concluye en hipotensión y perfusión orgánica reducida. Se ha informado de muerte debida a SEV grave. Ocurre generalmente a las pocas horas de haber iniciado el tratamiento. La frecuencia y la severidad son más bajas por vóa sc que por vía iv. En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin terapia, en otros se requiere un tratamiento con uso cautelar de fluidos intravenosos, albúmina o en los casos más rebeldes, dosis bajas de dopamina. Si estas medidas no diesen resultado, la terapia con aldesleukina deberá interrumpirse. Si se administran fluidos intravenosos, debe sopesarse los beneficios potenciales de la expansión de volumen intra-vascular con el riesgo de edema pulmonar secundario a la perdida capilar. - La función pulmonar debe ser monitorizada contínuamente en pacientes que desarrollen un incremento de la tasa respiratoria o se quejen de DISNEA. Algunos pacientes pueden requerir intubación para el manejo del fallo respiratorio transitorio, pero esto ocurre raramente en pacientes tratados con aldesleukina. - DIABETES: Riesgo de alteración del metabolismo de la glucosa. CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>> Aldesleukina, especialmente a dosis elevadas, se ha asociado con síndrome de extravasación capilar (sobre todo por vía iv). Restringir la terapia a pacientes con función cardiaca y pulmonar conservada.
>> Evitar en pacientes con somnolencia o letargo de moderado a severo.
>> Riesgo de neutropenia, y por tanto de infecciones. Vigilar la posible aparición de infecciones.
Monitorización:
– Análisis hematológicos ordinarios.
– Fórmula leucocitaria (incluyendo recuento diferencial y de plaquetas).
– Química sanguínea, incluidos balance de fluidos y electrolitos, pruebas en la función renal y hepática. Aldesleukina puede causar disfunción renal con oliguria, elevación reversible de transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas.
– Radiografía de tórax.
– El balance de fluidos y electrolitos por el riesgo de causar disfunción renal con oliguria.
– ECG basal (más prueba de esfuerzo, si está indicada), estado funcional, signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad coronaria vascular y, en pacientes con historial de fumadores o de enfermedad respiratoria, se recomienda hacer pruebas de función respiratoria con gases en sangre arterial, como complemento al historial y examen físico, en la evaluación de los pacientes previa al tratamiento.
– Todos los pacientes tendrán una adecuada evaluación y tratamiento de las metástasis en el SNC antes de recibir aldesleukina.
– Las reacciones locales son comunes en pacientes con tratamiento por via subcutánea, algunas veces con necrosis. Los efectos pueden reducirse cambiando el lugar de la inyección en el cuerpo.

INTERACCIONES :
– Cisplatino, vinblastina y dicarbacina: Riesgo de Síndrome de Lisis Fatal del Tumor. No está recomendada la administración simultánea de las sustancias mencionadas.
– Interferón-alfa: riesgo de rabdomiolisis grave y daño miocárdico incluso infarto de miocardio, miocarditis e hipoquinesia ventricular con aldesleukina iv. También se observó exacerbación de la presentación inicial de un número de trastornos autoinmunes e inflamatorios después del uso simultáneo de interferón-alfa y aldesleukina, incluyendo glomerulonefritis, inmunoglobulina A (IgA) creciente, miastenia oculo-bulbar grave, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo bulloso y síndrome de Stevens-Johnson.
– Glucocorticoides: Posible disminución de la actividad de aldesleukina. Sin embargo, los pacientes que presenten signos o síntomas amenazantes de su vida, podrían ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad baje a un nivel aceptable.
– Medicamentos con efectos hepatotóxicos, nefrotóxicos, mielotóxicos o cardiotóxicos, podría aumentar la toxicidad de aldesleukina.
– Antihipertensivos: posible aumento de la hipotensión.
– La administración de aldesleukina puede alterar el metabolismo renal o hepático o la excreción de
medicamentos administrados simultáneamente.
– Puede afectar a la función del sistema nervioso central, por lo que pueden producirse interacciones después de la administración simultánea de medicamentos que actúan sobre el SNC.
– Puede alterar la respuesta del paciente a medicamentos psicotrópicos.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría C de la FDA. No se han llevado a cabo estudios sobre animales. Asimismo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce si el fármaco puede causar daño fenal cuando se administra a mujeres embarazadas, no obstante, a causa de los conocidos efectos adversos de aldesleukina, el uso de este fármaco sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

LACTANCIA :
Se ignora si la aldesleukina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

NIÑOS :
La seguridad y eficacia del uso de aldesleukina en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

ANCIANOS :
No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad, no obstante, los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos adversos de este tipo de fármacos, uso precautorio.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Puede alterar la capacidad de conducción. Los pacientes no deben conducir ni manejar máquinas hasta que se hayan recuperado de los efectos adversos.

REACCIONES ADVERSAS :
Los efectos adversos de aldesleukina son, en general, frecuentes e importantes. El 100% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso. El 20-25% de los pacientes se ven obligados a suspender el tratamiento, con un índice de mortalidad del 1%.
– Cardiovasculares: (>10%): HIPOTENSION, DOLOR PRECORDIAL incluyendo ANGINA DE PECHO. (1-10%): HIPERTENSION ARTERIAL, TAQUICARDIA. (0.1-1%): ARRITMIA CARDIACA, trastorno cerebrovascular, CARDIOPATIA ISQUEMICA, INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO. (<0.1%): trastornos cardiovasculares incluyendo FALLO CARDIACO, TROMBOFLEBITIS, EMBOLIA PULMONAR. - Renales: (1-10%): INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO y INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA, OLIGURIA. (0.1-1%): HEMATURIA o fallo renal. - Respiratorias: (>10%): DISNEA, TOS. (0.1-1%): INFECCIONES RESPIRATORIAS. (<0.1%): EDEMA PULMONAR, DERRAME PLEURAL. - Hepatobiliares: (1-10%): INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS, INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA, INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA. (0.1-1%): HIPERBILIRRUBINEMIA. (<0.1%): Fallo hepático con resultado fatal. - Gastrointestinal: (>10%): NAUSEAS con o sin VOMITOS, DIARREA, ANOREXIA, ESTOMATITIS. (1-10%): ESTREÑIMIENTO, HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL. (0.1-1%): GASTRITIS. (<0.1%): OBSTRUCCION INTESTINAL. - Sangre: (1-10%): ANEMIA, TROMBOPENIA, LEUCOPENIA. (0.1-1%): HEMORRAGIA . (<0.1%): ANEMIA HEMOLITICA, AGRANULOCITOSIS, ANEMIA APLASICA, trastornos serios en la coagulación (COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA). Durante el tratamiento, la mayoría de los pacientes experimentaron linfocitopenia y eosinofilia, con una linfocitosis de rebote en las 24-48 horas siguientes al tratamiento. Estas no están consideradas como reacciones adversas y podrían estar relacionados con el mecanismo de actividad antitumoral. - Sistema nervioso: (>10%): VERTIGO. (1-10%): cambio del estado mental incluyendo IRRITABILIDAD, ANSIEDAD, CONFUSION, SOMNOLENCIA, desórdenes neurológicos centrales o periféricos, incluyendo PARESTESIA y NEUROPATIA, DEPRESION. (0.1-1%): AGITACION, CONVULSIONES, ALUCINACIONES, INSOMNIO.
– Oculares: (<0.1%): NEUROPATIA PERIFERICA. - Laboratorio: (1-10%): HIPERGLUCEMIA, HIPOTIROIDISMO, HIPERTIROIDISMO, HIPOCALCEMIA, HIPERCALCEMIA. (<0.1%): HIPOGLUCEMIA. - Piel: (>10%): reacción en el lugar de la inyección, eritema, sarpullido, dolor en el lugar de la inyección, inflamación en el lugar de la inyección, QUEILITIS. (1-10%): nódulos en el lugar de la inyección, exfoliación de la piel, prurito, EXCESO DE SUDORACION. (0.1-1%): ALOPECIA, MUCOSITIS. (<0.1): necrosis en el lugar de la inyección, conjuntivitis, rash vesiculobulloso, SINDROME DE STEVENS-JOHNSON. También se ha comunicado VASCULITIS CUTANEA y leucocitoclástica por hipersensibilidad. Algunos de estos casos responden al tratamiento con corticosteroides. - Infecciones: Se han notificado INFECCIONES BACTERIANAS o exacerbación de infección bacteriana incluso septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis y neumonía - Generales: (>10%): FIEBRE con o sin ESCALOFRIOS, MALESTAR GENERAL, CEFALEA, dolor, PERDIDA DE PESO. (1-10%): DOLOR OSTEOMUSCULAR, AUMENTO DE PESO, EDEMA, deshidratación, MIALGIA, HIPOTERMIA. (0.1-1%): MIASTENIA, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo ANGIOEDEMA, TRASTORNOS DEL GUSTO. (<0.1%): ANAFILAXIA. - El síndrome de extravasación capilar puede estar asociado con arritmias cardíacas (supraventricular y ventricular), angina, infarto de miocardio, insuficiencia respiratoria con intubación, hemorragia gastrointestinal o infarto, insuficiencia renal, edema y cambios del estado mental. La frecuencia y severidad del síndrome de extravasación capilar es más baja después de la administración subcutánea que de la perfusión continua intravenosa. - Se ha comunicado VASCULITIS cerebral tanto aislada como en combinación con otras manifestaciones. - Raramente se ha comunicado efectos indeseados en asociación con el tratamiento simultáneo con interferón alfa: glomerulonefritis IgA creciente, miastenia oculo-bulbar grave, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo bullar, rabdiomiolisis y síndrome de Stevens-Johnson. Rabdomiolisis grave y daño miocárdico incluso infarto de miocardio, miocarditis e hipoquinesia ventricular parece que aumentaron en pacientes tratados con aldesleukina (iv) e interferón-alfa simultáneamente. SOBREDOSIS :
Los efectos secundarios colaterales están relacionados con la dosis, por lo que es de esperar que los pacientes experimenten estos efectos de modo más marcado cuando se les administren dosis superiores a las recomendadas.
Las reacciones adversas generalmente suelen remitir cuando se suspende el tratamiento. Cualquier síntoma que continúe debe ser tratado con terapia de apoyo.

FECHA ACTUALIZACIÓN:

2010

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