Amoníaco plasmático

El amonio es un producto tóxico derivado del metabolismo proteico, con un metabolismo complejo que involucra diferentes órganos, en especial el hígado en donde se lleva a cabo el ciclo de la urea, que es fundamental para su eliminación. La hiperamonemia tiene etiología multifactorial y se asocia a diversos efectos deletéreos, de los cuales el edema cerebral y la hipertensión intracraneana son los más graves. Su diagnóstico temprano y oportuno así como el conocimiento de su ciclo metabólico y mecanismos fisiopatológicos son fundamentales para establecer el tratamiento más adecuado.

El valor plasmático normal del amoníaco oscila entre 10-80 microg/dl. En clínica sólo tiene interés su aumento.

El amonio es producto del metabolismo nitrogenado, es altamente tóxico y está constituido por nitrógeno e hidrógeno.
qq(Figura 1). En condiciones fisiológicas su tasa de producción y eliminación es estable y se mantienen estrechamente reguladas. En un gran número de situaciones a las que nos enfrentamos en la práctica clínica cotidiana sus concentraciones séricas se incrementan, lo que es deletéreo ya que esta disregulación aumenta de manera significativa la morbimortalidad.

Ciclo metabólico del amonio
En el metabolismo del amonio intervienen el riñón, músculo, intestino, hígado y cerebro. A nivel renal el amonio se sintetiza en el túbulo proximal a partir de la glutamina y posteriormente se concentra en el intersticio medular de donde es liberado a la circulación sistémica o es utilizado para facilitar la excreción de protones. La síntesis renal es un proceso dinámico dependiente del pH y del aporte de nitrógeno, el cual se incrementa de manera significativa en la hemorragia de tubo digestivo, crisis convulsivas y ejercicio intenso.
El hígado juega un papel fundamental en la degradación del amonio a través del ciclo de la urea. La arginina es un aminoácido esencial indispensable en el ciclo de la urea, en especial cuando la ingesta de nitrógeno es deficiente o cuando hay alteraciones de este ciclo (Figura 2).q
Las enzimas limitantes del ciclo de la urea son:
1. Carbamoil fosfatosintetasa (CPS)
2. Ornitina tranascarbamilasa (OTC)
3. Argininosuccinato sintetasa (ASS)
4. Liasa de ácido argininosuccínico y arginasa
El ciclo de la urea se inicia en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos y tiene las siguientes rutas metabólicas:

  1. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amoníaco libre intramitocondrial. El amoníaco sintetizado en las mitocondrias se utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular), para producir carbamoil-fosfato. Reacción dependiente de ATP y catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I. Enzima alostérica y modulada de manera positiva por el Nacetilglutamato.
  2. El carbamoil-fosfato cede su grupo carbamoilo a la ornitina, para formar citrulina y liberar fósforo. Reacción
    catalizada por la ornitina transcarbamoilasa. La citrulina se libera al citoplasma.
  3. El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido
    en la mitocondria por transaminación y posteriormente exportado al citosol) se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Reacción catalizada por la argininosuccinato sintetasa citoplasmática.
    Enzima que requiere ATP y produce como
    intermediario de la reacción citrulil-AMP.
  4. El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, para formar arginina libre y fumarato.
  5. El fumarato ingresa en el ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma por la arginasa citoplasmática para formar urea y ornitina.
  6. La ornitina puede ser transportada a la mitocondria para
    iniciar otra vuelta del ciclo de la urea.
  7. En resumen, el ciclo de la urea consta de dos reacciones mitocondriales y cuatro citoplasmáticas.

Energética del ciclo
El ciclo de la urea reúne dos grupos amino y un bicarbonato, para formar una molécula de urea:qqq

  1. La síntesis de la urea requiere 4 fosfatos de alta energía. 2 ATP para formar el carbamoil – P y un ATP para producir argininosuccinato. En la segunda reacción el ATP se hidroliza a AMP y difosfato que puede ser nuevamente hidrolizado para ceder dos fósforos.
  2. Se ha calculado que se pierde cerca del 15% de la energía procedente de los aminoácidos en la producción de urea.
  3. La conexión entre ambos ciclos, de la urea y de los ácidos tricarboxílicos, reduce el costo energético de la síntesis de urea. En el ciclo de la urea la conversión de oxalacetato en fumarato y la posterior conversión del fumarato hasta oxalacetato producirán un NADH, que podrá generar 3 ATP en la respiración mitocondrial.

Hiperamoniemia

Puede detactarse aumento del amoníaco plasmático en:

  1. Aumento de la producción de amonio
    • Hemorragia digestiva
    • Uso de corticosteroides
    • Trauma
    • Nutrición parenteral total
    • Infecciones por microorganismos degradadores de ureasa
    • Mieloma múltiple
  2. Disminución en la eliminación de amonio.
    • Encefalopatía hepática: es un síndrome clínico que caracteriza las situaciones de insuficiencia hepatocelular grave o moderada con importantes comunicaciones portosistémicas espontáneas o quirúrgicas. Tienen valor en clínica cifras superiores a 150 microg/dl, y deben tomarse con cierta precaución, ya que su valor sólo presenta una correlación débil con la intensidad del proceso, si bien de forma seriada puede utilizarse para controlar la evolución de la encefalopatía.
    • Cortocircuitos porto-sistémicos
    • Fármacos: dentro de los que destacan salicilatos, glicina, valproato, carbamacepina, ribavirina y pirimetamina
    • Trastornos congénitos del metabolismo:
      • Hiperamoniemia congénita tipos I y II
      • Trastornos congénitos con hiperaminoacidemia y aminoaciduria secundaria:
        • Ornitinemia
        • Intolerancia congénita a la lisina
        • Citrulinemia
        • Argininosuccinilcoaciduria

Amonio y fisiopatología cerebral
En condiciones fisiológicas los astrocitos aportan a las neuronas adyacentes adenosina-5 trifosfato, glutamina y colesterol. Las neuronas metabolizan la glutamina a glutamato, neurotransmisor que activa los receptores N-metil D-aspartato. Posterior a su liberación sináptica, el glutamato es reciclado por los astrocitos a glutamina. Cuando los niveles de amonio se elevan de forma aguda en el cerebro, la conducción de los astrocitos y de las neuronas se afecta. Los astrocitos metabolizan el amonio a glutamina, como consecuencia se presenta elevación de la osmolaridad intracelular que causa edema y pérdida de los astrocitos liberando citocinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa), Interleucina-1 y 6 e interferón. En los astrocitos remanentes se presenta inhibición de la deshidrogenasa alfa cetoglutarato, mediada por amonio y depleción del ácido carboxílico necesarios para la síntesis de la glutamina causando por consiguiente parálisis del ciclo de Krebs. La disminución de la expresión de los receptores de glutamato en los astrocitos induce aumento en sus concentraciones y pueden presentarse crisis convulsivas, aumento en el flujo sanguíneo cerebral, pérdida de la autorregulación cerebral efectiva y desarrollo de edema cerebral e hipertensión intracraneana.
El edema cerebral y la herniación generalmente se presentan cuando los niveles arteriales de amonio son mayores de 200 micromol/litro. En los pacientes que presentan hiperamonemia crónica el amonio se metaboliza de manera eficiente en el músculo y el lecho esplácnico, con menor efecto deletéreo en el cerebro ya que no hay aumento agudo de la osmolaridad lo que se asocia a regulación a la baja de los receptores N-metil-D-aspartato y menor neurotoxicidad por glutamato.

Diagnóstico

La evaluación inicial de los pacientes en quienes se sospecha hiperamonemia consiste en la determinación sérica de amonio.
Una vez confirmado que existe hiperamonemia, deberán realizarse estudios para determinar su etiología, entre los que se encuentran:

  1. Pruebas de funcionamiento hepático
  2. Pruebas de coagulación
  3. Ultrasonido hepático
  4. Tomografía axial computada de abdomen

Si con estos estudios no fuese suficiente para determinar la etiología, deberán sospecharse errores innatos del metabolismo y para ello deberán realizarse las siguientes determinaciones en suero y orina:

  1. Citrulina
  2. Glutamina
  3. Ácido arginosuccínico

qw
En la figura 3 se representa el algoritmo diagnóstico de los trastornos más frecuentes del ciclo de la urea.

Tratamiento

El manejo de la hiperamonemia deberá enfocarse en los siguientes puntos:

  1. Tratar la causa desencadenante.
  2. Favorecer la eliminación de nitrógeno a base de fenilacetato de sodio, benzoato de sodio y arginina. ac. carglúmico (Carbaglu) en la enf. debida a deficiencia N-acetilglutamato sintasa.
  3. L-carnitina, cuyo efecto metabólico es la reducción de los niveles de lactato cerebral por estimulación indirecta
    de la piruvato-deshidrogenasa.
  4. Manejo del edema cerebral e hipertensión intracraneana a base de manitol, propofol, indometacina y N-acetilcisteína. Deberá monitorizarse estrechamente la presión de perfusión cerebral, presión intracranena, y consumo cerebral de oxígeno, además de los efectos colaterales inducidos por estos medicamentos dentro de los que destacan hipotensión, insuficiencia renal, alteraciones
    hidroelectrolíticas, disminución de la presión
    de perfusión cerebral y del flujo sanguíneo cerebral.
  5. Control de crisis convulsivas con anticonvulsivantes, se recomienda practicar electroencefalograma, de los anticonvulsivantes los más utilizados son fenobarbital y difenilhidantoinato.
  6. Hipotermia. La hipotermia interfiere con muchos de los mecanismos
    fisiopatológicos inducidos por el amonio, dentro de los que destacan: disminución en la producción de radicales libres de oxígeno, edema astrocítico e inflamación.
    Por otro lado mejora el flujo sanguíneo cerebral y la autorregulación, y reduce el catabolismo proteico y la producción de amonio por el riñón y las bacterias intestinales.
  7. Lactulosa.
  8. Antibióticos y antifúngicos.
  9. Eliminar el aporte de proteínas y supra aportar calorías en forma de glucosa y lípidos.
  10. Diálisis peritoneal, hemodiálisis o alguna de las técnicas de reemplazo renal continuo, las que están indicadas en casos refractarios de hiperamonemia y con el objetivo de reducir los niveles séricos de amonio sobre todo en aquellos casos secundarios a alteraciones innatas en el
    ciclo de la urea o como puente para trasplante hepático en adultos con insuficiencia hepática fulminante.
  11. Trasplante hepático. Está indicado como última alternativa para casos de hiperamonemia grave secundaria a cirrosis, insuficiencia hepática fulminante y alteraciones innatas del metabolismo del
    amonio dentro de las que destacan la citrulinemia, deficiencia de ornitintranscarbamilasa, y carbamilfosfatosintetasa.

Conclusión
La hiperamonemia tiene importantes connotaciones en la práctica clínica motivo por el cual el conocimiento del metabolismo del amonio, su adecuado abordaje y tratamiento son fundamentales para reducir la morbimortalidad asociada a esta entidad.

REFERENCIAS

Carrillo Esper R, et al. Amonio e hiperamonemia. Su significado clínico. http://www.medigraphic.com/pdfs/medsur/ms-2008/ms083f.pdf 2008

Pastrana J, García JP, Civeira MP, Prieto JMª. Bioquímica hemática. En: Prieto JMª, coordinador. La clínica y el laboratorio. 20ª ed. Barcelona: Masson; 2006. p. 106.
2009

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