Canagliflozina/Metformina

Presentaciones
VOKANAMET

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene canagliflozina hemihidrato, equivalente a 50 mg de canagliflozina y
850 mg de hidrocloruro de metformina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Menu FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido de color rosa, con forma de cápsula, de 20 mm de longitud, de liberación inmediata, recubierto con película y con “CM” grabado en una cara y “358” en la otra.
DATOS CLÍNICOS
Indicaciones Terapéuticas de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg

Vokanamet está indicado en adultos de 18 años de edad y mayores con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico:

? en pacientes que no logren un control suficiente con las dosis máximas toleradas de metformina en monoterapia

? en pacientes que a pesar de recibir las dosis máximas toleradas de metformina junto con otros medicamentos antihiperglucémicos incluyendo la insulina, no logren un control glucémico

adecuado (ver datos disponibles sobre los diferentes tratamientos complementarios en las secciones 4.4, 4.5 y 5.1)

? en pacientes ya tratados con la combinación de canagliflozina y metformina en comprimidos distintos.
Menu Posología y administración de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg

Posología

La dosis de Vokanamet como tratamiento para reducir la glucosa se debe individualizar dependiendo del tratamiento que ya esté recibiendo el paciente, su eficacia y su tolerabilidad, administrando la dosis diaria recomendada de 100 mg o 300 mg de canagliflozina y sin exceder la dosis máxima diaria recomendada de metformina oral.

En pacientes que no logren un control glucémico adecuado con la dosis máxima tolerada de metformina

En pacientes que no logren un control adecuado con metformina, la dosis inicial recomendada de
Vokanamet debe contener 50 mg de canagliflozina dos veces al día más la dosis de metformina que ya estén recibiendo o la dosis más próxima que se considere terapéuticamente adecuada. En pacientes que toleren una dosis de Vokanamet con 50 mg de canagliflozina y que necesiten un mayor control
glucémico, la dosis se podrá aumentar a Vokanamet con 150 mg de canagliflozina dos veces al día
(ver más adelante y sección 4.4).

En pacientes que ya estén tomando canagliflozina y metformina en comprimidos distintos

En pacientes que ya estén tomando canagliflozina y metformina en comprimidos distintos, Vokanamet se debe iniciar con la misma dosis diaria total de canagliflozina y metformina que estén recibiendo o la
dosis más próxima de metformina que se considere terapéuticamente apropiada.
Antes de que el paciente cambie a Vokanamet, se debe considerar un ajuste de la dosis de canagliflozina (añadida a la dosis óptima de metformina).
En pacientes que toleren Vokanamet con 50 mg de canagliflozina y que necesiten un mayor control glucémico, se puede considerar un aumento de la dosis a Vokanamet con 150 mg de canagliflozina.
Se debe tener cuidado cuando se aumenta la dosis de Vokanamet con 50 mg de canagliflozina a
150 mg de canagliflozina en pacientes ? 75 años de edad, pacientes con enfermedad cardiovascular conocida u otros pacientes para quienes la diuresis inicial inducida por canagliflozina suponga un riesgo (ver sección 4.4). En pacientes con signos de depleción del volumen, se recomienda corregir esta alteración antes de iniciar el tratamiento con Vokanamet (ver sección 4.4).
Cuando Vokanamet se usa como tratamiento complementario con insulina o un secretagogo de la insulina (p. ej., una sulfonilurea), se puede considerar una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.5 y 4.8).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (? 65 años de edad)

La metformina se elimina en parte por el riñón, por lo que Vokanamet se debe usar con precaución a medida que aumenta la edad debido a la mayor probabilidad de que los pacientes de edad avanzada presenten una disminución de la función renal. Es necesario vigilar periódicamente la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Se debe tener en cuenta el riesgo de depleción del volumen con canagliflozina (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 60 ml/min/1,73 m2 a
< 90 ml/min/1,73 m2 o un aclaramiento de la creatinina (CrCl) de 60 ml/min a < 90 ml/min, no es necesario un ajuste de dosis. Vokanamet no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (TFGe < 60 ml/min/1,73m2 o CrCl < 60 ml/min) debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática No se recomienda el uso de Vokanamet en pacientes con insuficiencia hepática debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 5.2). No se dispone de experiencia clínica con Vokanamet en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica No se han establecido la seguridad y eficacia de Vokanamet en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Administración por vía oral Vokanamet se debe tomar oralmente dos veces al día con las comidas para reducir los efectos adversos gastrointestinales no deseados de metformina. Los comprimidos se deben tragar enteros. Si se omite una dosis, se debe tomar tan pronto como el paciente se acuerde salvo que sea ya casi el momento de la dosis siguiente en cuyo caso el paciente se deberá saltar la dosis omitida y tomar el medicamento a la siguiente hora programada. Menu Contraindicaciones de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg ? Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1; ? Cetoacidosis diabética, precoma diabético; ? Insuficiencia renal moderada y grave (pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 o CrCl < 60 ml/min), (ver secciones 4.2 y 4.4); ? Trastornos agudos que puedan alterar la función renal como: deshidratación, infección grave, shock (ver sección 4.4); ? Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock; ? Insuficiencia hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver secciones 4.2 y 4.5). Menu Advertencias y Precauciones de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg Generales Vokanamet no se ha estudiado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y por tanto no se recomienda su uso en estos pacientes. Acidosis láctica La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave (alta mortalidad si no se trata de inmediato), que se puede producir por acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica que se han notificado en pacientes tratados con metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y se debe reducir evaluando también otros factores de riesgo asociados como diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, excesivo consumo de alcohol, insuficiencia hepática y algunos trastornos asociados a hipoxia. Diagnóstico El riesgo de acidosis láctica se debe considerar en el caso de que aparezcan signos inespecíficos como calambres musculares con trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia grave. Este signo puede ir seguido de disnea acidótica, dolor abdominal, hipotermia y coma. Los hallazgos de laboratorio diagnóstico son una disminución del pH de la sangre, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/l y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con este medicamento y hospitalizar al paciente de inmediato (ver sección 4.9). Los médicos deben advertir a los pacientes del riesgo y de los síntomas de acidosis láctica. Función renal Como la metformina se excreta a través del riñón y la acumulación de metformina puede precipitar la acidosis láctica, se deben determinar la TFGe o el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después de iniciarlo: ? al menos una vez al año en pacientes con función renal normal ? al menos entre dos y cuatro veces al año en pacientes con TFGe (aclaramiento de creatinina) en el límite inferior de lo normal y en pacientes de edad avanzada. La disminución de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se recomienda especial precaución en situaciones en las que se pueda alterar la función renal; por ejemplo, al iniciar un tratamiento con un antihipertensivo o diurético y cuando se inicia tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Administración de agentes de contraste yodados La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal. Esta insuficiencia puede producir acumulación de metformina que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Vokanamet se debe interrumpir antes de, o en el momento de realizar la prueba y no debe ser reanudado hasta pasadas 48 horas y solo después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.5). Cirugía Vokanamet contiene metformina, por lo que el tratamiento debe ser interrumpido 48 horas antes de cualquier intervención quirúrgica electiva con anestesia general, espinal o peridural. El tratamiento no se podrá reanudar hasta 48 horas después de la cirugía o reanudación de la alimentación oral y sólo si se ha restablecido una función renal normal. Uso en pacientes con riesgo de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen Debido a su mecanismo de acción, canagliflozina induce la diuresis osmótica al aumentar la excreción urinaria de glucosa (EUG), con lo que puede reducir el volumen intravascular y disminuir la presión sanguínea (ver sección 5.1). En estudios clínicos controlados de canagliflozina, se observaron más frecuentemente aumentos de las reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática o hipotensión) con la dosis diaria de 300 mg de canagliflozina y ocurrieron con mayor frecuencia en los tres primeros meses (ver sección 4.8). Se debe tener precaución en pacientes en los que una bajada en la presión sanguínea inducida por canagliflozina pueda suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes con terapia antihipertensiva con antecedentes de hipotensión, pacientes con diuréticos o pacientes de edad avanzada (? 65 años de edad) (ver secciones 4.2 y 4.8). Debido a la depleción del volumen, se observaron descensos medios generalmente pequeños de la TFGe durante las 6 primeras semanas después de iniciar el tratamiento con canagliflozina. En pacientes con propensión a una mayor depleción del volumen intravascular según lo descrito anteriormente, se observaron a veces mayores reducciones de la TFGe (> 30%), que posteriormente mejoraron y rara vez obligaron a interrumpir el tratamiento con canagliflozina (ver sección 4.8).
Se debe indicar a los pacientes que informen si presentan síntomas de depleción del volumen. Canagliflozina no está recomendada para su uso en pacientes que reciben diuréticos del asa (ver sección 4.5) o con volumen deplecionado, p.ej., debido a enfermedad aguda (como enfermedad gastrointestinal).
Para los pacientes que estén recibiendo Vokanamet, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen (como una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (p.ej., exploración física, medición de la presión sanguínea, pruebas analíticas incluidas pruebas de la función renal) y de los electrolitos séricos. Se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento con Vokanamet en pacientes que desarrollen depleción del volumen durante el tratamiento con Vokanamet hasta que se corrija la alteración. Si se interrumpe el tratamiento, se debe considerar una monitorización de la glucosa más frecuente.

Hematocrito elevado

Se observó aumento del hematocrito con el tratamiento de canagliflozina (ver sección 4.8); por tanto, se debe tener precaución en pacientes que ya tengan el hematocrito elevado.

Pacientes de edad avanzada (? 65 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada pueden presentar mayor riesgo de depleción del volumen, es más probable que sean tratados con diuréticos y presenten un deterioro de la función renal. En pacientes de
? 75 años de edad, se notificó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con depleción
del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con el tratamiento de canagliflozina. Además, en estos pacientes se notificaron descensos más acusados de la TFGe (ver secciones 4.2 y 4.8).

Infecciones micóticas genitales

Debido a la inhibición del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que se asocia a un aumento de la EUG, en ensayos clínicos con canagliflozina se notificaron casos de candidiasis vulvovaginal en mujeres y casos de balanitis o balanopostitis en varones (ver sección 4.8). Los pacientes varones y mujeres con antecedentes de infecciones micóticas genitales tuvieron una mayor probabilidad de contraer una infección. La balanitis o la balanopostitis afectaron principalmente a pacientes no circuncidados. Rara vez se refirió fimosis y en algunos casos se practicó una circuncisión. La mayoría de las infecciones micóticas genitales se trataron con antifúngicos tópicos, tanto por prescripción de un profesional sanitario como por automedicación mientras continuaba el tratamiento con Vokanamet.

Insuficiencia cardíaca

La experiencia en la clase III de la New York Heart Association (NYHA) es limitada y no existe experiencia en estudios clínicos con canagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Análisis de orina

Debido al mecanismo de acción de la canagliflozina, los pacientes que estén tomando Vokanamet darán positivo a glucosa en el análisis de orina.
Menu Interacciones con otros medicamentos de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg

No se han realizado estudios farmacocinéticos de interacción farmacológica con Vokanamet; sin embargo, estos estudios se han realizado con los principios activos por separado (canagliflozina y metformina). La administración conjunta de canagliflozina (300 mg una vez al día) y metformina (2.000 mg una vez al día) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la canagliflozina ni de la metformina.
CANAGLIFLOZINA Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos

Canagliflozina puede potenciar el efecto de los diuréticos y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver sección 4.4).
No se recomienda el uso de canagliflozina en pacientes que están recibiendo diuréticos del asa.

Insulina y secretagogos de la insulina

La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia. Por tanto, cuando estos medicamentos se usan en combinación con Vokanamet, puede que sea necesario
utilizar una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de
hipoglucemia (ver secciones 4.2 y 4.8).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otros medicamentos en canagliflozina

Canagliflozina se metaboliza principalmente vía glucuronidación mediada por la UDP glucuronosil transferasa 1A9 (UGT1A9) y 2B4 (UGT2B4). Canagliflozina es transportada por la glucoproteína P (gp-P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Los inductores enzimáticos (como hierba de San Juan [Hypericum perforatum], rifampicina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) pueden hacer que se reduzca la exposición a canagliflozina. Tras la coadministración de canagliflozina con rifampicina (un inductor de diversos transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármacos), se observaron una disminución del
51% y el 28% en la exposición sistémica (área bajo la curva, AUC) y la concentración máxima (Cmax)
de canagliflozina. Estos descensos en la exposición a canagliflozina pueden reducir su eficacia.
Cuando se tenga que administrar un inductor combinado de estas enzimas UGT y proteínas transportadoras conjuntamente con canagliflozina, se deberán vigilar los niveles de glucemia para evaluar la respuesta a canagliflozina. En el caso de que se tenga que combinar un inductor de estas enzimas UGT con canagliflozina se podrá considerar un aumento de la dosis a Vokanamet 150 mg dos veces al día si los pacientes están tolerando canagliflozina 50 mg dos veces al día y requieren un control glucémico adicional (ver secciones 4.2 y 4.4).
La colestiramina puede reducir potencialmente la exposición a canagliflozina. La dosificación de canagliflozina debe tener lugar al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de un secuestrador del ácido biliar para minimizar posibles interferencias con su absorción.
Los estudios de interacción sugieren que la farmacocinética de canagliflozina no se ve alterada por metformina, hidroclorotiazida, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), ciclosporina y/o probenecid.

Efectos de canagliflozina sobre otros medicamentos

Digoxina

La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única de digoxina 0,5 mg seguida de 0,25 mg diarios durante 6 días produjo un aumento del 20% en el AUC y un aumento del 36% en la Cmax de la digoxina, probablemente por inhibición de la gp-P. Se ha observado que canagliflozina inhibe la gp-P in vitro. Se debe vigilar adecuadamente a los pacientes que tomen digoxina u otros glucósidos cardiacos (p. ej., digitoxina).

Dabigatrán

El efecto de la administración concomitante de canagliflozina (un inhibidor débil de la gp-P) con dabigatrán etexilato (sustrato de la gp-P) no se ha estudiado. Las concentraciones de dabigatrán pueden aumentar en presencia de canagliflozina, por lo que se debe vigilar al paciente (para detectar signos de sangrado o anemia) cuando se administre dabigatrán en combinación con canagliflozina.

Simvastatina

La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 6 días con una dosis única de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 40 mg produjo un aumento del 12% en el AUC y del 9% en la
Cmax de la simvastatina y un aumento del 18% en el AUC y del 26% en la Cmax del ácido de simvastatina. Los aumentos de las exposiciones a simvastatina y ácido de simvastatina no se consideran clínicamente relevantes.
No se puede descartar una inhibición de la BCRP por canagliflozina a nivel intestinal y por tanto podría aumentar la exposición para medicamentos transportados por la BCRP, p. ej., ciertas estatinas como la rosuvastatina y algunos medicamentos anticancerosos.
En estudios de interacción, canagliflozina en estado estacionario no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de metformina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), gliburida, paracetamol, hidroclorotiazida o warfarina.

Fármacos/ Interferencias con análisis de laboratorio

Ensayo 1,5-AG

Aumentos en la excreción urinaria de glucosa con canagliflozina pueden disminuir falsamente los niveles de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) y hacer medidas de 1,5-AG no fiables en la evaluación del
control glucémico. Por tanto, el análisis 1,5-AG no se debe usar para evaluar el control glucémico en
pacientes tratados con Vokanamet. Para más información se aconseja contactar con el fabricante específico del ensayo 1,5-AG.
METFORMINA Combinaciones no recomendadas

Alcohol

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) asociado a la metformina como principio activo de Vokanamet (ver sección 4.4). Se debe evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, causando acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto,
Vokanamet se debe interrumpir antes de, o en el momento de realizar la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que
es normal (ver sección 4.4).

Medicamentos catiónicos

Los medicamentos catiónicos que son eliminados mediante secreción tubular renal (p. ej., la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas normales de
transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada como 400 mg dos veces al día, aumentaba el AUC de la metformina en un
50% y la Cmax en un 81%. Por tanto, se debe considerar una estrecha vigilancia del control glucémico, el ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se administren conjuntamente otros fármacos catiónicos que son eliminados mediante secreción tubular renal (ver secciones 4.4 y 5.1).

Combinaciones que requieren precauciones especiales de empleo

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y vías locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar controles más frecuentes de la glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se deberá ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucémicos durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpe.
Por su capacidad para disminuir la función renal, los diuréticos (especialmente los diuréticos del asa)
pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina.
Menu Embarazo y Lactancia de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg

Embarazo

No hay datos relativos al uso de canagliflozina en monoterapia o Vokanamet en mujeres embarazadas. Estudios en animales con canagliflozina han mostrado toxicidad para la reproducción (ver
sección 5.3).
Existen datos limitados del uso de metformina en mujeres embarazadas que no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales con metformina no indican efectos perjudiciales para el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3).
No se debe usar Vokanamet durante el embarazo. En caso de embarazo, el tratamiento con Vokanamet debe ser interrumpido.

Lactancia

No se han realizado estudios con animales lactantes tratados con la combinación de principios activos de Vokanamet. Se desconoce si canagliflozina y/o sus metabolitos pasan a la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado excreción de canagliflozina y/o de sus metabolitos en la leche, así como los efectos farmacológicamente mediados en crías lactantes y ratas jóvenes expuestas a canagliflozina (ver sección 5.3). Metformina se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Vokanamet no se debe usar durante la lactancia.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de Vokanamet sobre la fertilidad en seres humanos. No se han observado efectos de canagliflozina o metformina sobre la fertilidad en los estudios en animales (ver
sección 5.3).
Menu Efectos sobre la capacidad de conducción de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg

La influencia de Vokanamet sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe alertar a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza Vokanamet en combinación con insulina o un secretagogo de la insulina y sobre el riesgo elevado de reacciones adversas relacionadas con una depleción del volumen, como mareo postural (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
Menu Reacciones Adversas de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg

CANAGLIFLOZINA Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de canagliflozina fue evaluada en 10.285 pacientes con diabetes tipo 2, incluidos
5.151 pacientes tratados con canagliflozina en combinación con metformina. Se realizó además un estudio de fase 2, de 18 semanas de duración, doble ciego y controlado con placebo con la
administración de dos dosis diarias (canagliflozina 50 mg o 150 mg como tratamiento complementario
con metformina 500 mg) en 279 pacientes en los que 186 fueron tratados con canagliflozina como tratamiento complementario con metformina.
La evaluación principal de la seguridad y la tolerabilidad se basó en el análisis conjunto (N=2.313) de cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas de duración (monoterapia y
tratamiento en combinación con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento fueron hipoglucemia en combinación con insulina o una sulfonilurea, candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario, y
poliuria o polaquiuria (es decir, frecuencia de micción). Las reacciones adversas que obligaron a interrumpir el tratamiento en ? 0,5% de todos los pacientes tratados con canagliflozina en estos
estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los varones). Se realizaron otros análisis de seguridad (incluidos datos a largo plazo) a partir de los
datos obtenidos durante todo el programa de canagliflozina (estudios controlados con placebo y con control activo) para evaluar los eventos adversos notificados e identificar reacciones adversas (ver tabla 1) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas en la tabla 1 se basan en el análisis conjunto de los cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración (n=2.313) descritos anteriormente. Las reacciones adversas notificadas tras la experiencia poscomercialización a nivel mundial de canagliflozina también se incluyen en esta tabla. Las reacciones adversas incluidas se clasifican según la frecuencia y sistema de clasificación de órganos (SOC). La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (?1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras (? 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Tabla 1: Tabla de reacciones adversas (MedDRA) de estudios controlados con placeboa y de la experiencia poscomercialización Sistema de Clasificación de Órganos Frecuencia Reacción adversa Trastornos del metabolismo y de la nutrición muy frecuentes poco frecuentes Hipoglucemia en combinación con insulina o sulfonilurea Deshidratación* Trastornos del sistema nervioso poco frecuentes Mareo postural*, Síncope* Trastornos vasculares poco frecuentes Hipotensión*, Hipotensión ortostática* Trastornos gastrointestinales frecuentes Estreñimiento, Sedb, Náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo poco frecuentes frecuencia no conocida Exantemac, Urticaria Angioedemad Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo poco frecuentes Fractura óseae Trastornos renales y urinarios frecuentes poco frecuentes Poliuria o Polaquiuriaf, Infección del tracto urinario (pielonefritis y urosepsis han sido notificadas tras su comercialización) Fallo renal (mayoritariamente en el caso de depleción de volumen) Trastornos del aparato reproductor y de la mama muy frecuentes frecuentes Candidiasis vulvovaginal**, g Balanitis o balanopostitis**, h Exploraciones complementarias frecuentes poco frecuentes Dislipidemiai, Aumento del hematocrito**, j Aumento de la creatinina en sangre**,k, Aumento de la urea en sangre**,l, Aumento del potasio en sangre**,m, Aumento del fosfato en sangren * Asociado a depleción de volumen; ver sección 4.4. ** Ver sección 4.4. a Los perfiles de seguridad obtenidos en estudios pivotales independientes (incluidos estudios en pacientes con insuficiencia renal moderada, pacientes de edad más avanzada [de ? 55 a ? 80 años de edad]; pacientes con un alto riesgo CV) fueron en general consistentes con las reacciones adversas que se indican en esta tabla. b La sed incluye los términos de sed, sequedad de boca y polidipsia. c El exantema incluye los términos de exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema prurítico, exantema pustular y exantema vesicular. d En base a la experiencia poscomercialización con canagliflozina. e La fractura ósea se notificó en un 0,7% y 0,6% para canagliflozina 100 mg y 300 mg respectivamente, en comparación con el 0,3% para placebo. Para información adicional ver más abajo la sección fractura de huesos. f La poliuria o polaquiuria incluye los términos de poliuria, polaquiuria, urgencia en la micción, nocturia y aumento de la producción de orina. g La candidiasis vulvovaginal incluye los términos de candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección fúngica genital. h La balanitis o balanopostitis incluye los términos de balanitis, balanopostitis, balanitis por Candida e infección fúngica genital. i El porcentaje medio de aumento desde el valor basal para canagliflozina 100 mg y 300 mg versus placebo, respectivamente, fue de colesterol total 3,4% y 5,2% versus 0,9%; colesterol HDL 9,4% y 10,3% versus 4,0%; colesterol LDL 5,7% y 9,3% versus 1,3%; colesterol no HDL 2,2% y 4,4% versus 0,7%; triglicéridos 2,4% y 0,0% versus 7,6%. j La variación media respecto al valor basal del hematocrito fue 2,4% y 2,5% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 0,0% para placebo. k El porcentaje de la variación media respecto al valor basal de la creatinina fue 2,8% y 4,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 1,5 % para placebo. l El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del nitrógeno uréico en sangre fue 17,1% y 18,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 2,7% para placebo. m El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del potasio en sangre fue 0,5% y 1,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 0,6% para placebo. n El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del fosfato sérico fue 3,6% y 5,1% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 1,5% para placebo. Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen En el análisis conjunto de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración, la incidencia de todas las reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue del 1,2% para canagliflozina 100 mg una vez al día, del 1,3% para canagliflozina 300 mg una vez al día y del 1,1% con placebo. La incidencia con el tratamiento de canagliflozina fue similar a la observada con los tratamientos de comparación, en los dos estudios controlados con tratamiento activo. En el estudio cardiovascular específico, en el cual los pacientes eran generalmente de mayor edad con una tasa más alta de complicaciones de la diabetes, las incidencias de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen fueron del 2,8% con canagliflozina 100 mg una vez al día, del 4,6% con canagliflozina 300 mg una vez al día y del 1,9% con placebo. Para evaluar los factores de riesgo asociados a estas reacciones adversas, se realizó un análisis conjunto mayor (N=9.439) de los pacientes de ocho estudios controlados de fase 3 incluyendo las dos dosis de canagliflozina. En este análisis conjunto, los pacientes que estaban recibiendo diuréticos del asa, los pacientes con una TFGe de 30 ml/min/1,73 m2 a < 60 ml/min/1,73 m2 y los pacientes ? 75 años de edad tuvieron generalmente incidencias más elevadas de estas reacciones adversas. En los pacientes que estaban recibiendo diuréticos del asa, las incidencias fueron del 3,2% con canagliflozina 100 mg una vez al día y del 8,8% para canagliflozina 300 mg una vez al día en comparación con el 4,7% en el grupo control. En los pacientes con una TFGe basal de 30 ml/min/1,73 m2 a < 60 ml/min/1,73 m2 o un CrCl de 30 a < 60 ml/min, las incidencias fueron del 4,8% con canagliflozina 100 mg una vez al día y del 8,1% con canagliflozina 300 mg una vez al día en comparación con el 2,6% en el grupo control. En pacientes ? 75 años de edad, las incidencias fueron del 4,9% con canagliflozina 100 mg una vez al día y del 8,7% con canagliflozina 300 mg una vez al día en comparación con el 2,6% en el grupo de control (ver secciones 4.2 y 4.4). En el estudio cardiovascular específico y el análisis conjunto mayor, no aumentaron el número de interrupciones del tratamiento con canagliflozina debidas a reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen y a reacciones adversas graves relacionadas con la depleción del volumen. Tratamiento hipoglucémico complementario con insulina o secretagogos de la insulina La frecuencia de hipoglucemia fue baja (aproximadamente del 4%) en los distintos grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo, cuando se utilizó en monoterapia o como tratamiento complementario a metformina. Cuando se añadió canagliflozina a la insulinoterapia, se observó hipoglucemia en el 49,3%, 48,2% y 36,8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día, y placebo, respectivamente, y se produjo hipoglucemia grave en el 1,8%, 2,7% y 2,5% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día, y placebo, respectivamente. Cuando se añadió canagliflozina al tratamiento con una sulfonilurea, se observó hipoglucemia en el 4,1%, 12,5% y 5,8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día y placebo, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.5). Infecciones micóticas genitales Se notificó candidiasis vulvovaginal (incluyendo vulvovaginitis e infección micótica vulvovaginal) en el 10,4% y el 11,4% de las mujeres tratadas con canagliflozina 100 mg una vez al día y canagliflozina 300 mg una vez al día, respectivamente, en comparación con el 3,2% en las mujeres tratadas con placebo. La mayoría de los casos referidos de candidiasis vulvovaginal ocurrieron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre las pacientes que recibieron canagliflozina, el 2,3% presentaron más de una infección. En total, el 0,7% de las pacientes interrumpieron el tratamiento con canagliflozina debido a candidiasis vulvovaginal (ver sección 4.4). Se notificó balanitis o balanopostitis candidiásica en el 4,2% y el 3,7% de los varones tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día y canagliflozina 300 mg una vez al día, respectivamente, en comparación con el 0,6% en los pacientes varones tratados con placebo. Entre los pacientes varones que recibieron canagliflozina, el 0,9% presentaron más de una infección. En total, el 0,5% de los varones interrumpieron el tratamiento con canagliflozina debido a balanitis o balanopostitis candidiásica. Rara vez se refirió fimosis y en algunos casos se realizó una circuncisión (ver sección 4.4). Infecciones del tracto urinario Las infecciones del tracto urinario se notificaron más frecuentemente con canagliflozina 100 mg y 300 mg una vez al día (5,9% frente a 4,3%, respectivamente) en comparación con el 4,0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas sin que aumentara la frecuencia de reacciones adversas graves. Los pacientes respondieron a los tratamientos habituales mientras continuaron con el tratamiento con canagliflozina. Fractura ósea En un estudio cardiovascular de 4.327 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o alto riesgo de enfermedad cardiovascular, las tasas de incidencia de fractura ósea fueron del 1,6; 1,6 y 1,1 por 100 pacientes/año de exposición a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, con el desequilibrio de fractura ocurriendo inicialmente dentro de las primeras 26 semanas de terapia. En otros estudios de diabetes tipo 2 con canagliflozina, que incluyeron aproximadamente 5.800 pacientes de población general con diabetes, no se observaron diferencias en el riesgo de fractura respecto al control. Después de 104 semanas de tratamiento, canagliflozina no afectó negativamente a la densidad mineral ósea. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (? 65 años de edad) En un análisis conjunto de ocho estudios controlados con placebo y con control activo, el perfil de seguridad de canagliflozina en pacientes de edad avanzada fue generalmente similar al de los pacientes más jóvenes. Los pacientes ? 75 años de edad tuvieron una incidencia mayor de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (como mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con incidencias del 4,9%, el 8,7% y el 2,6% con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día y en el grupo control, respectivamente. Se notificaron disminuciones de la TFGe (-3,6% y -5,2%) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo control (-3,0%) (ver secciones 4.2 y 4.4). Metformina En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de órganos y sistemas y la categoría de frecuencia declarada por los pacientes que recibieron metformina en monoterapia y que no se observaron en los pacientes que recibieron canagliflozina. Las categorías de frecuencia se basan en la información contenida en la Ficha Técnica de la metformina. Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas causadas por la metformina e identificadas a partir de ensayos clínicos y datos posteriores a la comercialización a El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado a una menor absorción de vitamina B , lo que muy rara 12 vez puede producir una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (p. ej., anemia megaloblástica). b Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito, aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Menu Sobredosificación de VOKANAMET Comp. recub. con película 150/1000 mg Canagliflozina Dosis únicas de hasta 1.600 mg de canagliflozina en sujetos sanos y de canagliflozina 300 mg dos veces al día durante 12 semanas a pacientes con diabetes tipo 2 fueron generalmente bien toleradas. Metformina No se ha observado hipoglucemia con hidrocloruro de metformina en dosis de hasta 85 g; aunque, en esas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una alta sobredosis o los riesgos concomitantes de la metformina pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que se debe tratar en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. Tratamiento En caso de sobredosis de Vokanamet, se deben adoptar las medidas de soporte habituales como, p. ej., retirar del tracto gastrointestinal el producto no absorbido, proceder a la vigilancia clínica y adoptar medidas clínicas en función del estado clínico del paciente. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. La eliminación de canagliflozina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas fue insignificante. No se espera que canagliflozina se elimine mediante diálisis peritoneal.

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