Caquexia

La caquexia es un estado de extrema desnutrición, atrofia muscular, fatiga, debilidad, anorexia en personas que no están tratando activamente de perder peso. Puede ser un síntoma de algunas patologías; cuando un paciente presenta caquexia, los doctores generalmente consideran la posibilidad de cáncer, algunas enfermedades infecciosas como tuberculosis y SIDA y algunos desórdenes autoinmunes. La caquexia debilita físicamente a los pacientes hasta un estado de inmovilidad causada por la anorexia, astenia y anemia, y normalmente la respuesta a los tratamientos comunes es pobre.

Desarrollo de la enfermedad

La caquexia se ve a menudo en pacientes con cáncer en estado terminal, en ese contexto se le llama “caquexia de cáncer”. también predomina en pacientes con SIDA antes de la llegada de la “triple terapia”; ahora es mucho menos frecuente en aquellos países donde éste tratamiento está disponible. En aquellos pacientes que tienen insuficiencia cardíaca también hay un síndrome de caquexia. También influye en la mortalidad de pacientes que tienen cualquiera de las enfermedades del rango de “enfermedad pulmonar obstructiva crónica”, particularmente en enfisemas.

En cada uno de estos casos hay un deterioro de todo el cuerpo, que afecta especialmente al músculo esquelético resultando en atrofia muscular e induce a una perdida de respuesta inmunitaria. Asimismo, debilita al músculo estriado en general, afectando también el músculo cardíaco.

Mecanismo

El mecanismo exacto por el cual estas enfermedades causan caquexia aún no se entiende bien, pero probablemente hay un papel para las citoquinas inflamatorias como el Factor de necrosis tumoral Alfa (TNF-?) -a la que también se denomina en algunos lugares “caquexina” por este motivo-, interferón gamma (IFN-?) e Interleucina – 6 (IL-6), así como el factor de inducción a la proteólisis secretado por los tumores.

Otros síndromes de malnutrición relacionados son el kwashiorkor y el marasmo, aunque estos no siempre tienen una enfermedad causante; generalmente son síntomas de malnutrición severa.

Aquellos que sufren el desorden alimenticio de anorexia nerviosa parecen tener altos niveles de ghrelin en plasma. También hay niveles altos en pacientes con caquexia inducida por cáncer.

Tratamiento de la caquexia neoplásica

         Parece obvio aportar nutrientes y calorías en cantidad suficiente (o aún más) para replecionar lo perdido y favorecer un estado anabólico, o al menos, no francamente catabólico. Pero este enfoque no es efectivo, y en ocasiones, resulta contraproducente. No solamente resulta muy difícil revertir la desnutrición franca con aporte nutricional oral o enteral en el largo plazo, sino que la hiperalimentación parenteral tiene un efecto negativo en la sobrevida, en general, debido al alto riesgo de infecciones severas asociadas con un catéter intravenoso a permanencia.

            Es intuitivo que los mejores resultados sobre el estado nutricional se obtienen a partir de medidas terapéuticas que controlen el tumor: resección quirúrgica completa, terapias locales o sistémicas exitosas, pues el metabolismo del huésped (paciente) es co-optado por señales provenientes del tumor. Sin embargo, no siempre es posible controlar completamente el tumor, y teniendo en cuenta que los mecanismos de caquexia son múltiples, es posible ( y también racional) enfrentar los mecanismos dominantes con terapias (farmacológicas u otras) orientadas particularmente a contrarrestarlos.

            Los tiempos de ayuno o semiayuno infligidos por los estudios médicos pueden ser minimizados con cuidadosa atención a los detalles y a los turnos de estudio, así como con un análisis crítico y una jerarquización que privilegie la menor disrupción posible del cronograma de alimentación de cada paciente – y la eliminación de los estudios de baja utilidad o innecesarios.

Terapia farmacológica

            Las herramientas disponibles se agrupan en:

1.      Drogas que aceleran el vaciamiento gástrico y/o presentan efecto anti-náusea o anti-emético (fármacos pro-motilidad)
Metoclopramida (primperan)
Domperidona
Cisapride, mosapride
2.      Drogas que incrementan el peso corporal y/o promueven mayor sensación de apetito
Megestrol (borea)
Dronabinol
Talidomida
Corticoides (prednisona, dexametasona, etc).

3.      Fármacos mayormente experimentales orientados primariamente a bloquear o revertir mecanismos específicos operativos en la caquexia neoplásica, ácidos grasos insaturados, etc.

Fármacos pro-motilidad

            Estimulan el peristaltismo gastrointestinal. Estas drogas aceleran el vaciamiento gástrico, y alivian la sensación de saciedad precoz (que también se maneja con medidas dietéticas, tales como frecuentes “snacks” de volumen reducido y baja consistencia). Estos productos tienen un potencial anti-náusea variable (la metoclopramida es superior, a dosis habituales), que contribuye al bienestar del paciente. Una diferencia importante es la capacidad de estimular el peristaltismo colónico a dosis usuales (mayor para cisapride).


            La metoclopramida es la droga de elección. Se trata de un fármaco bien conocido, utilizado desde hace décadas (es decir, de patente ya vencida), relativamente económico, y con un perfil de seguridad bien definido. Su mecanismo de acción incluye el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos, incluyendo el tubo digestivo; incremento de la liberación de acetilcolina en el tubo digestivo alto (esófago-duodeno), y en dosis altas (1-2 mg/kg i.v.), bloqueo de los receptores a la serotonina, 5HT3 – lo que contribuye a su efecto antiemético. A las dosis usuales (10 mg por vía oral, para un adulto), ejerce modesto efecto anti-reflujo gastro-esofágico y acelera el vaciamiento gástrico, atenuando la saciedad precoz. El rango de dosis útiles de la metoclopramida es muy amplio, y cabe destacar que se halla disponible en numerosas formas farmacéuticas: gotas (solución oral), comprimidos, tabletas sublinguales (convenientes pero mucho más caras), inyectable. A los fines de prevenir o tratar la náusea y vómito inducidos por quimioterapia, se recomienda el uso de dosis altas, por vía parenteral. La vía oral es usualmente efectiva en la terapia o prevención de síntomas asociados a reflujo gastroesofágico leve y saciedad precoz.


            Una falla común es no explorar la curva dosis-respuesta en un paciente que no responde satisfactoriamente a las dosis bajas iniciales. Antes de declarar “falta de respuesta a la metoclopramida” se debe intentar con dosis de 30-60 mg para un adulto, a intervalos de 4-6 horas (muy superiores a la desinformada práctica habitual en nuestro medio!).

            La metoclopramida se absorbe rápidamente en el tubo digestivo (75% o más), y alcanza amplia distribución en el organismo. Pasa al sistema nervioso central (lo cual explica algunos de sus efectos adversos neurológicos), y se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronización. Un 20-30% de la dosis se excreta inalterada en la orina (precaución: ajustar la dosis en pacientes con falla renal y en cirróticos). La vida media es breve (unas 5 horas), lo cual explica la necesidad de frecuentes dosis diarias (típicamente, cada 4-6 horas), o bien el beneficio de administrar el fármaco poco antes de las comidas.

            Los efectos adversos de la metoclopramida (generalmente presentes cuando se emplean dosis elevadas, o en terapia inyectable) pueden explicarse principalmente como consecuencia del bloqueo dopaminérgico: galactorrea (por elevación del nivel plasmático de prolactina), temblor, inquietud, movimientos incoordinados (disquinesias), e infrecuentemente, diarrea.

Importante: La administración de atropina y similares cancela la mayor parte de los efectos pro-motilidad y antieméticos de la metoclopramida. Este punto es importante, por dos motivos:

1.                  Es frecuente la auto-medicación con productos anticolinérgicos (“antiespasmódicos”). Adicionalmente, la habitual fragmentación del cuidado médico de estos pacientes (muchos profesionales intervinientes, obrando en forma incoordinada – lo opuesto al ideal deseable del equipo interdisciplinario) lleva a indicaciones y tratamientos contrapuestos. Por ejemplo, los fármacos antidepresivos en su mayoría bloquean los efectos antieméticos de la metoclopramida, ya que tienen efecto anticolinérgico.

2.                  En la rara eventualidad en que se emplearan dosis elevadas de metoclopramida.
(más probable, en cambio, si se la emplea como antiemético), es posible bloquear rápidamente los movimientos incoordinados asociados con esta droga mediante el empleo de antihistamínicos y anticolinérgicos de acción central.


Interacciones farmacológicas de la metoclopramida: Al acelerar el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal, la metoclopramida modifica el sitio primario de absorción de diversas drogas, modificando sus condiciones de absorción y la velocidad de su acción. Por ejemplo, acelera la absorción de aspirina y cafeína, en una preparación común utilizada en la terapia de la cefalea vascular. Pero modifica marcadamente la biodisponibilidad de drogas que se absorben mejor en un medio ácido.

 

            Es llamativo que un agente de este perfil sea tan infrecuentemente empleado para combatir la saciedad precoz. Es posible que, como seres humanos que somos, tendamos a privilegiar lo lejano, costoso y complejo, cuando han elementos útiles a la mano.


            Nota: Hay una práctica largamente establecida en nuestro medio: el uso de  metoclopramida en pacientes embarazadas. Si bien en general se trata de una droga considerada “segura”, hay que señalar que los estudios formales sobre su riesgo fetal son incompletos. El profesional debe valorar apropiadamente la necesidad de su uso frente a los riesgos posibles.
            La domperidona es un derivado benzimidazólico, que actúa como antagonista de la dopamina, y exhibe propiedades antieméticas (estas últimas, en general inferiores a las de la metoclopramida). Cruza la barrera hematoencefálica en forma limitada, de modo que es infrecuente que provoque síntomas “extrapiramidales” (trastornos del movimiento, temblor, etc). Por el bloqueo dopaminérgico D2 que produce, también eleva la prolactina en sangre y puede acompañarse de galactorrea. La droga acelera el vaciamiento gástrico y tiene mínimo o nulo efecto sobre la motilidad colónica. Un efecto adverso relativamente frecuente es la cefalea.
La domperidona es rápidamente absorbida en el tubo digestivo, pero su biodisponibilidad es reducida (15%) debido a metabolismo “de primer paso” hepático. Su vida media es de 7-8 horas, y sus metabolitos se excretan en las heces. En principio, habría pocos motivos para preferir rutinariamente a la domperidona por sobre la metoclopramida. En pacientes pediátricos, su uso es más difundido, quizás en base a la expectativa de menor toxicidad sobre el sistema nervioso central. Del mismo modo, en pacientes con enfermedad de Parkinson, el uso de este fármaco permitiría una alternativa más de terapia de la saciedad precoz o de la náusea. Esta última consideración se ha diluido recientemente, debido a la disponibilidad de otros efectivos antieméticos: los antagonistas de serotonina HT3, ondansetron y similares).
4), que estimula el peristaltismo gastrointestinal. La seguridad de este producto ha sido puesta en duda recientemente (por infrecuentes episodios de arritmias cardíacas graves), por lo cual no parece prudente recomendar su uso, al menos en base a la información actual. Es una lástima, ya que el producto es generalmente bien tolerado. Químicamente, es una benzamida. Incrementa la motilidad gastrointestinal, acelera el vaciamiento gástrico y la motilidad colónica. No tiene actividad bloqueante dopaminérgica, con lo que no eleva la prolactinemia (ni causa amenorrea o galactorrea). Recientemente, la autoridad regulatoria argentina (ANMAT) indicó la retirada del mercado de la mayoría de las presentaciones de cisapride, dejando solamente algunas formulaciones pediátricas.

            El cisapride es un agonista de un subgrupo de receptores a la serotonina (HT

 

            Otros derivados, como el mosapride, han sido sustancialmente menos estudiados. Tentativamente, se interpreta que no hay suficiente evidencia indicativa de arritmogénesis, pero la información en tal sentido es limitada.

Drogas que incrementan el apetito

            Desde hace mucho tiempo, se viene intentando hallar un fármaco “ideal” que incremente el apetito. Tal fármaco no ha sido descubierto aún, pero ello no autoriza a despreciar los recursos disponibles, los cuales brindan un modesto pero detectable beneficio sintomático.

 

            Los corticoides (típicamente, prednisona o derivados) han sido reconocidos como beneficiosos en pacientes con hiporexia/anorexia, por mecanismos no bien conocidos. Se postula que, como parte de los efectos anti-inflamatorios de estos fármacos, podrían interferir con la producción o liberación de citoquinas y otros factores solubles importantes en la génesis de la caquexia. El efecto de los corticoides es modesto, y de duración limitada (habitualmente, semanas, o como mucho, un par de meses). Los efectos adversos son bien conocidos, pero no por eso menos importantes: disminución de las defensas anti-infecciosas, con mayor riesgo de infecciones bacterianas, virales, micóticas y tuberculosas, intolerancia digestiva, gastritis erosiva, y úlcera gastro-duodenal, osteoporosis, mayor riesgo de necrosis aséptica de cadera, cuadro cushingoide, mayor riesgo de confusión, delirio y agitación, miopatía e intolerancia a la glucosa.


            El megestrol acetato (borea) es un producto hormonal, químicamente, un éster, del grupo de los progestágenos, activo por vía oral. Se expende en comprimidos y en suspensión. Es caro. Exhibe un importante metabolismo hepático, por lo que si bien atraviesa membranas con facilidad, su biodisponibilidad resulta inferior al 5%. Como las hormonas sexuales, circula en el plasma unido a albúmina y transcortina. Se elimina metabolizado en orina.
El megestrol promueve un incremento modesto del apetito, detectable luego de varias semanas de tratamiento a altas dosis (360 a 800 o más mg diarios), típicamente administrados en suspensión por vía oral. Una fracción del incremento de peso se explica por retención hidrosalina (edema), pero la mayoría se debe a incremento del compartimiento adiposo. Entre los efectos adversos, se encuentra: hirsutismo en la mujer, impotencia en el varón, edema, incremento de la tensión arterial, oleadas de calor, y aumento de la frecuencia de episodios trombo-embólicos. Su costo limita actualmente su uso en dosis plenas.

Cannabinoides

            En base a diversas comunicaciones sobre mejoría transitoria en el apetito (asociada en parte a euforia), y a mejor control de náusea y vómitos por quimioterapia en pacientes que inhalaban marihuana, se desarrolló su principio activo purificado, el dronabinol (delta-9-tetrahidro-cannabinol o THC). En principio, podría arguirse que ante la disponibilidad comercial del principio activo de la marihuana, se cubrirían las necesidades de “uso médico” de ésta. Sin embargo, la controversia continúa, a pesar de la disponibilidad de dronabinol desde comienzos de los años ´90. Habría efectos terapéuticos de la marihuana inhalada que no podrían ser alcanzables con las preparaciones disponibles (comprimidos e inyectable) de dronabinol?

            El dronabinol fue aprobado inicialmente para la prevención y tratamiento de náusea y vómito por quimioterapia, y luego, para el tratamiento de la caquexia asociada al SIDA. La evaluación en la terapia de la caquexia asociada al cáncer es más reciente. El dronabinol es un producto extremadamente liposoluble, y por lo tanto, su absorción digestiva es lenta e irregular – por dificultad en su disolución – alcanzando una biodisponibilidad de 4 a 12%, comparada con 2 a 50% por la vía inhalatoria (marihuana). La ligadura proteica es elevada (95%) y su vida media es variable (32 + 12 horas).

            A la dosis de 2.5 mg (oral), tres veces al día, el dronabinol mejoró la anorexia en 13 de 19 pacientes con cáncer, evaluada a las 2 y 4 semanas de tratamiento. Entre los efectos adversos, se halla mareos, confusión, alucinaciones, alteraciones de la memoria y otras funciones neurocorticales, impotencia, edema y retención hidrosalina, y ocasionalmente, náusea y vómito.

            Un ensayo clínico aleatorizado, coordinado por investigadores de la Clínica Mayo de los EEUU comparó – a doble ciego – dronabinol (a la dosis de 2.5 mg, tres veces diarias) versus megestrol acetato (800 mg diarios, en suspensión), versus la combinación de ambos fármacos, en 469 pacientes con cáncer avanzado en que la pérdida de apetito era un problema, y que habían perdido 5 libras (unos 2.4 kg) de peso o más en los últimos 2 meses, y/o reportaban un ingreso de menos de 20 calorías/kg/día. Los pacientes asignados a megestrol indicaron mejoría de su apetito en 75% de los casos, versus 49% con dronabinol, y presentaron incremento de peso por sobre el valor de ingreso al estudio en 11 y 3% de los casos, respectivamente. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Se notó mejoría en indicadores de calidad de vida en los pacientes que utilizaron megestrol o la combinación. La toxicidad fue considerada “comparable”, salvo mayor incidencia de impotencia en pacientes que recibieron megestrol. En resumen, en las dosis estudiadas, el megestrol pareció superior al dronabinol, y la combinación no proveyó beneficio adicional.

 

            Este ensayo motivó airada crítica en una carta a los editores de la revista, señalando que la dosis elegida de dronabinol podría ser baja, y que ello, sumado a la variable y modesta biodisponibilidad de la droga, implicaría una comparación sesgada en contra del dronabinol. Lamentablemente, hay muchas dificultades para llevar adelante un ensayo clínico científicamente riguroso, en que se compare marihuana inhalada con los agentes establecidos. Finalmente, se realizó un estudio comparativo entre extracto oral de la planta de cannabis, el fármaco (principio activo) dronabinol, y placebo en pacientes oncológicos con caquexia. El ensayo no reveló diferencia en eficacia entre las tres ramas y fue discontinuado prematuramente.


            Hasta aquí, un horizonte de resultados modestos y alta controversia.

Talidomida – resultados de investigación
            Una posibilidad adicional es el uso de la talidomida. Este fármaco es un producto desarrollado como sedativo y antinauseoso, rodeado de una trágica historia de gravísimas malformaciones congénitas, y en parte “reflotado” por su marcada actividad en casos severos de lepra, en enfermedades asociadas con ulceraciones orales y genitales (no-herpéticas), y más recientemente, debido a estudios clínicos que mostraron su actividad antitumoral, y beneficio sintomático en pacientes con anorexia/caquexia asociada a cáncer, y también cuando esta complicación se asocia al SIDA.

            Cabe aclarar que los estudios formales son limitados, y que la talidomida no ha sido aprobada para la terapia de la anorexia/caquexia. Y que retiene su elevado riesgo teratogénico.
Hechas estas salvedades, el fármaco ha mostrado – en estudios preclínicos – un marcado antagonismo de la actividad del factor de necrosis tumoral, TNF alfa, y un efecto anti-angiogénico. El mecanismo de este último efecto es mal comprendido, pero aparentemente involucra la formación de uno o varios metabolitos activos, aún no identificados.


            El fármaco se absorbe bien por vía oral, tiene distribución generalizada, y causa sedación, sequedad bucal, constipación, ocasional elevación de transaminasas, y – en tratamiento a largo plazo, y en función de la dosis – neuropatía periférica sensitivo-motora. En aproximadamente 5% de los pacientes, se observa fiebre y erupción cutánea, que reaparece con la re-exposición (no recomendable). No se ha estudiado el potencial teratogénico de la talidomida en parejas de varones tratados con la droga – hay insuficientes datos sobre su pasaje al esperma humano. La combinación con corticoides aumenta el riesgo de reacciones cutáneas severas (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson).

 

            La talidomida es un producto de bajo costo en la Argentina ($ 1.40, antes del masivo e incontrolado aumento de precios de medicamentos que se viene soportando continuadamente desde principios del año 2002). Su uso en estos casos debe ser precedido por una apropiada valoración de riesgos y beneficios, y una amplia explicación al paciente y su entorno familiar. Deben tomarse medidas para limitar la “circulación” del producto en el domicilio del paciente, y devolver, destruir o poner a buen resguardo los comprimidos no utilizados.

 

Fármacos en etapa experimental

 

            La ghrelina, un péptido endógeno con actividad orexígena, fue evaluado en un modelo de caquexia neoplásica establecido en ratas. En este contexto, la administración subcutánea de ghrelina o bien de un análogo sintético, activo sobre los mismos receptores, promovió incremento del apetito y peso en ratas caquécticas. Es largo el camino de la evaluación clínica, pero resulta de interés conocer estos resultados que brindan una corroboración del concepto fisiopatológico expuesto anteriormente.

 

            El ácido eicosapentaenoico es un ácido graso poli-insaturado de cadena larga, que se halla naturalmente en algunos peces. Recientemente se ha sugerido su empleo en la terapia de la caquexia neoplásica. Sin embargo, una revisión de ensayos clínicos con este agente, publicada en la base de datos Cochrane, sobre un total de 587 pacientes incluidos en cinco ensayos, en diferentes dosis, versus placebo o frente a un fármaco activo (megestrol acetato) como control, no logró proveer evidencia clara de eficacia en lo referente a síntomas, calidad de vida, o masa magra en pacientes con caquexia neoplásica.


No sirven

Totalmente contraindicados:

·        Insulina – es una hormona anabólica, pero genera hipoglucemia e hipokalemia, requiere compleja compensación para evitar hipoglucemia sintomática, y sólo incrementa el componente adiposo.

·        Somatostatina – insuficiente evidencia de eficacia. Muy costosa – fuera de rango económico, y sin documentación consistente de beneficio.

·        Estimulantes centrales – propuestos con la idea de una posible “reacción paradojal” de los pacientes neoplásicos a drogas que habitualmente son supresoras del apetito. En nuestro medio, hace 20 años, el Dr. Eduardo Bruera y colaboradores evaluaron uno de ellos: mazindol. El problema fue la alta incidencia de agitación, alucinaciones, delirio, e insomnio … sin beneficio alguno. Del mismo modo, otros investigadores evaluaron – con resultados negativos – diversos anfetamínicos. Actualmente, estos fármacos han sido vinculados con la aparición de severas complicaciones (hipertensión pulmonar, daño de válvulas cardíacas) en la terapia a corto y mediano plazo de la obesidad. No los use!

·        Ciproheptadina – un triunfo del marketing. Pero para nada útil en estudios clínicos formales. Y causa somnolencia.


 

Conclusión


            Existe una variedad de medidas farmacológicas disponibles para la terapia de la caquexia. Debe reconocerse que la eficacia de éstas es modesta, pero la negativa a utilizarlas en forma racional, juiciosa y bajo apropiada supervisión, priva a los pacientes de un grado de alivio al que tienen total derecho. Hay agentes disponibles en nuestro país, de bajo costo (corticoides, metoclopramida), que brindan modesto beneficio en el manejo de la anorexia y de la saciedad precoz, respectivamente, dos componentes importantes de la caquexia asociada al cáncer. Es responsabilidad médica utilizarlos -con la prudencia y juicio que corresponde- en beneficio de los pacientes.

2009

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

*