Clodrónico, ácido

Especialidades:
BONEFOS (300 mg. 5 ampollas, 400 mg. 60 y 120 caps., y 60 mg./ml. perfusión 5 ampollas)

ACCION Y MECANISMO :
– Hipocalcemiante, inhibidor de la resorción ósea. El clodronato sódico, al igual que otros difosfonatos, es un análogo estructural del pirofosfato, en el que se sustituye un enlace P-O-P por un enlace P-C-P, más resistente a la hidrólisis enzimática. Debido a esta similitud, presenta una gran afinidad para unirse a la hidroxiapatita del hueso. Una vez fijado al hueso, impide tanto la disolución de los cristales de hidroxiapatita, como la resorción ósea por parte de los osteoclastos, aunque su mecanismo de acción todavía se desconoce. Parece ser que el clodronato no afecta a la mineralización ósea.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
– Absorción: El clodronato se absorbe con gran dificultad por vía oral, presentando una biodisponibilidad del 1-3% en ayunas. Sin embargo, su absorción es rápida con un Tmax de 30 mins. Existe una gran variabilidad interindividual con respecto a la absorción del clodronato, aunque en el tratamiento a largo plazo no supone diferencias significativas.
Alimentos: La presencia de alimentos disminuye la absorción del clodronato, sobre todo aquellos alimentos ricos en calcio, como los lácteos.
– Distribución: El clodronato presenta una unión a proteínas plasmáticas baja. Aproximadamente, el 30% de la dosis administrada se une al hueso. El clodronato presenta una distribución tricompartimental. Vd 20-50 l.
– Metabolismo: El clodronato no se metaboliza en el organismo.
– Eliminación: El ácido clodrónico se elimina inalterado en orina. Tras la administración de una dosis intravenosa, se recoge del 60-80% de la dosis administrada en orina a las 48 h. El CLt es de unos 110 ml/min, mientras que el CLr oscila alrededor de los 90 ml/min, lo que indica una eliminación residual muy lenta desde el hueso, al sufrir éste resorción. La velocidad de eliminación desde el hueso dependerá por tanto de la velocidad de recambio óseo. El clodronato se elimina en una triple fase, con unas t1/2 de 1 hora, 5-6 horas y 10-16 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: El clodronato se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del medicamento.

INDICACIONES :
– [HIPERCALCEMIA]. Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a tumores malignos.

– Tratamiento de la destrucción ósea (osteólisis) secundaria a tumores malignos.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:

– Adultos, oral: generalmente, 1600 mg/24 h, administrada en una única toma.
* Hipercalcemia secundaria: Inicialmente 2400-3200 mg/24 h, reduciéndose a 1600 mg/24 h, en función de la respuesta inicial, y de forma que se controle la calcemia.
* Osteólisis secundaria: Inicialmente 1600 mg/24 h. En función de la respuesta, podrá aumentarse la dosis hasta un máximo de 3200 mg/24 h.
Por lo general, el tratamiento suele durar unos 6 meses, aunque este período puede verse aumentado según la evolución de la enfermedad.

– Adultos, parenteral: 300 mg/24 h. Normalmente se necesitan unos 5 días para normalizar la calcemia. Se recomienda evitar tratamientos superiores a 10 días.

– Niños y adolescentes menores de 18 años, oral y parenteral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal:

* Vía oral: No es necesario reducir la posología en insuficiencia leve (CLcr 50-80 ml/min); en casos moderados (CLcr 30-50 ml/min) se aconseja una dosis de 1200 mg/24 h; en casos graves (CLcr < 30 ml/min) se recomienda una dosis de 800 mg/24 h. * Vía i.v.: Se recomienda reducir un 25% la dosis en casos leves (CLcr 50-80 ml/min) y un 50% en casos moderados (CLcr 30-50 ml/min). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en casos graves (CLcr < 30 ml/min). Se debe asegurar asimismo, que el paciente se encuentra correctamente hidratado. NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: - Cápsulas: Ingerir las cápsulas enteras, con ayuda de un vaso de agua entero (200 ml). No masticar, abrir, ni dejar disolverse en la boca las cápsulas. Dosis de hasta 1600 mg/24 h se tomarán en única dosis; dosis superiores se tomarán en dos dosis, la primera de 1600 mg y la segunda con el resto de la dosis. La forma de administración será como sigue: * Única dosis: Preferentemente por la mañana, con el estómago vacío y con un vaso de agua. El paciente debe, a partir de entonces, abstenerse de comer, beber otros líquidos distintos al agua pura y tomar otros medicamentos orales durante una hora. * Dos dosis: La primera deberá tomarse como se ha indicado anteriormente. La segunda dosis se administrará a media tarde, al menos más de dos horas después y una hora antes de comer, beber otros líquidos distintos al agua pura o tomar otros medicamentos orales. A continuación, el paciente deberá permanecer al menos 30 minutos incorporado, para evitar la aparición de reacciones esofágicas irritativas. Dosis omitidas: Tomarla lo antes posible. No tomarla si faltara poco tiempo para la dosis siguiente ni duplicar la dosis. - Inyectables: El clodronato se administra en infusión intravenosa lenta, en un período de al menos 2 h. El concentrado para perfusión deberá diluirse en 500 ml de suero salino al 0,9% o glucosado al 5%. Se recomienda rehidratar al paciente con una solución de suero salino antes o durante el tratamiento, con el fin de restaurar la producción de orina. CONTRAINDICACIONES : - Hipersensibilidad al ácido clodrónico, a otros bisfosfonatos o a cualquier componente del medicamento. - [INSUFICIENCIA RENAL] grave (CLcr < 30 ml/min). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del clodronato por vía intravenosa en estos pacientes. Teniendo en cuenta que el clodronato puede producir daño renal, no se recomienda la utilización del mismo en estos pacientes. PRECAUCIONES : - [INSUFICIENCIA RENAL]. La administración de clodronato por vía intravenosa a altas dosis o en bolus ha ocasionado casos de insuficiencia renal grave. No se han registrado casos de daño renal en pacientes tratados con clodronato por vía oral. Además, al eliminarse inalterado en orina, en caso de insuficiencia renal podría producirse una acumulación, que podría obligar a un reajuste posológico (véase Posología). No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < a 30 ml/min), por lo que no se recomienda su uso (véase Contraindicaciones). - [OSTEONECROSIS] del maxilar (ONM): reacción adversa grave y potencialmente incapacitante, que puede afectar de manera muy relevante a la calidad de vida. Su tratamiento debe ser realizado por profesionales con experiencia. En pacientes oncológicos la incidencia acumulada de ONM se ha estimado en un 0,8-12%. En pacientes no oncologicos (osteoporosis, enfermedad de Paget), apenas hay datos, aunque se estima que la incidencia es mucho menor, y, en todo caso, sería menor de 1:1000 pacientes en tratamiento. Entre los factores de riesgo destacan: la potencia del bifosfonato, la vía de administración, la dosis acumulada de exposición, y las intervenciones dentales. Respecto a la potencia de los bifosfonatos, el ácido zoledrónico es el más potente, seguido por el pamidrónico. Respecto al resto, los nitrogenados (alendronato, ibandronato y risedronato) son más potentes que los no nitrogenados (etidronato, clodronato y tiludronato). Por otro lado, la vía de administración intravenosa (IV) es la empleada en pacientes oncológicos, siendo una excepción la del zoledronato que se administra de forma IV en osteoporosis, pero en dosis más bajas. También hay que tener en cuenta que los bisfosfonatos se acumulan en el hueso y permanecen en él durante un tiempo prolongado después de dejar de administrarse. No existen pruebas de que la interrupción del tratamiento durante un tiempo antes y después de las intervenciones odontológicas tenga algún efecto para prevenir la ONM. Por último, las intervenciones dentales de diferentes tipos (e.j. [EXTRACCION DENTAL]) están presentes como antecedente en la mayoría de los casos de ONM. Aunque se consideran, en general, como un factor precipitante de la ONM, en algunos casos la intervención puede realizarse, en realidad, como consecuencia de una ONM preexistente. Por todo ello, se recomienda tomar las siguientes medidas preventivas: * Una vez decidida la necesidad de tratamiento con bisfosfonatos, se deberán llevar a cabo las medidas preventivas dentales correspondientes (ver Advertencias/Consejos). * Los pacientes que desarrollen una ONM, deberá recibir el tratamiento apropiado por profesionales con experiencia en esta patología. - [DOLOR OSTEOMUSCULAR]: Se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez el mismo fármaco u otro bisfosfonato. - [FRACTURA OSEA] atípica de fémur. Se ha asociado el uso de bisfosfonatos a un incremento del riesgo de fracturas atípicas de fémur. Estudios epidemiológicos sugieren una relación que se incrementaría con la duración del tratamiento. Este tipo de fracturas presentan una frecuencia muy baja en pacientes que usan bisfosfonatos, habiéndose estimado que por cada 100 fracturas femorales que son prevenidas por el tratamiento con bisfosfonatos, se produciría 1 fractura atípica de fémur. Aunque la gran mayoría de los casos notificados están relacionados con el uso en osteoporosis, también se han notificado casos (aunque en mucha menor medida) relacionados con el uso de bisfosfonatos en indicaciones oncológicas y en enfermedad de Paget. Estas fracturas pueden presentarse sin un traumatismo previo o siendo este mínimo y pueden aparecer semanas o meses antes de una fractura completa de fémur. Frecuentemente son bilaterales. No se han establecido factores de riesgo específicos, aunque se ha propuesto como principal factor el tratamiento prolongado con bisfosfonatos. Otros posibles factores de riesgo propuestos son tratamientos concomitantes con glucocorticoides o inhibidores de la bomba de protones, la presencia de [DIABETES] o [ARTRITIS REUMATOIDE] y posibles factores genéticos. Será necesario considerar la suspensión del tratamiento si se sospecha de la presencia de una fractura atípica de fémur evaluando el beneficio/riesgo individual. No se ha establecido la duración óptima de tratamiento de la osteoporosis con bisfosfonatos, por lo que se recomienda la reevaluación periódica de la necesidad de la terapia en cada paciente, particularmente después de 5 años de tratamiento. - Patologías irritativas de la mucosa digestiva, como [ULCERA PEPTICA] o [GASTRITIS]. El clodronato, al igual que otros difosfonatos, puede dar lugar a irritación de la mucosa digestiva, por lo que puede empeorar el cuadro y dar lugar a úlceras sangrantes. - Situaciones en las que el tránsito esofágico esté dificultado o impedido ([ESTENOSIS ESOFAGICA] o [ACALASIA]) o en que exista una incapacidad por parte del paciente para permanecer erguido al menos durante 30 minutos. Aunque el clodronato administrado por vía oral no ha dado lugar a daño esofágico, los difosfonatos pueden producir ulceración esofágica en estos pacientes, por lo que se recomienda extremar las precauciones. - [INSUFICIENCIA CARDIACA]. En aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca e hipercalcemia asociada a tumores, tratados con infusiones de clodronato, la administración de grandes volúmenes de líquidos puede empeorar la funcionalidad del corazón, provocando una insuficiencia ventricular izquierda. Se recomienda controlar el balance hídrico en estos pacientes. ADVERTENCIAS/CONSEJOS : CONSEJOS AL PACIENTE: - Se debe avisar al médico si el paciente está en tratamiento con aminoglucósidos, AINEs o estramustina. - Respecto al riesgo de osteonecrosis del maxilar (ONM) asociada al uso de bifosfonatos, es imprescindible informar al paciente sobre las siguientes medidas preventivas: * Son pocos los pacientes afectados. Sin embargo, para evitar complicaciones graves, es importante que sea diagnosticado cuanto antes por el médico/dentista, para así instaurar el tratamiento adecuado. * Antes de comenzar el tratamiento: a) Se debe pasar un examen completo del estado de salud buco-dental realizado por un odontólogo. b) Si se identifica la necesidad de un tratamiento dental, no debe demorarse. c) Se deben conocer las medidas generales de higiene buco-dental. * Durante el tratamiento: a) Se debe mantener una higiene buco-dental adecuada. b) Se deben realizar revisiones regulares por un dentista, con la frecuencia que se indique. c) Si aparece alguno de los siguientes síntomas, se debe informar, sin demora, al oncólogo/hematólogo y dentista: dolor en la boca, los dientes y/o la mandíbula, hinchazón o llagas en la boca, adormecimiento o sensación de pesadez de la mandíbula, o pérdida de un diente. d) La necesidad de cualquier intervención dental debe ser valorada por el oncólogo/hematólogo y dentista. - El paciente se debe poner en contacto con su médico en el caso de que aparezca dolor en el muslo, cadera o zona inguinal para una evaluación de la posible presencia de fractura ósea de fémur. - Se debe evitar consumir alimentos o bebidas, sobre todo aquellos ricos en calcio, y medicamentos como antiácidos, laxantes o suplementos minerales 2 horas antes y hasta 1 hora después de la toma de este medicamento por vía oral. - Tras la toma del medicamento por vía oral, se permanecerá erguido durante al menos media hora, por lo que no se tomará este medicamento antes de levantarse ni antes de acostarse. - Se debe avisar al médico si el paciente presenta dificultad o dolor al tragar, dolor en el pecho o hiperacidez gástrica. CONSIDERACIONES ESPECIALES: - Se debe monitorizar la calcemia periódicamente, especialmente en pacientes en tratamiento con aminoglucósidos y clodronato parenteral (véase Interacciones). Si se produjera una hipocalcemia, se procederá a reajustar la posología. - Con el objetivo de prevenir la osteonecrosis del maxilar (ONM) asociada al uso de bifosfonatos, es necesario tomar las siguientes medidas: * Antes de comenzar el tratamiento: a) Un odontólogo debe realizar una valoración completa del estado de salud buco-dental del paciente. b) En el caso de identificarse la necesidad de un tratamiento dental, éste deberá llevarse a cabo tan pronto como sea posible, antes del comienzo del tratamiento; si es urgente la necesidad de instaurar el tratamiento con bifosfonatos (como cuando existe hipercalcemia tumoral), éste no debe retrasarse, aunque deberá referirse al paciente para tratamiento odontológico cuanto antes. * Durante el tratamiento: a) Se deberán llevar a cabo revisiones regulares por un odontólogo. Además, el paciente deberá acudir a consulta odontológica tan pronto como presente síntomas tales como dolor o inflamación orales. b) Cuando sean necesarias intervenciones dentales, deberán ser tan conservadoras como sea posible (mantenimiento de la pieza). c) Si son necesarias extracciones o procedimientos invasivos, se recomienda que el odontólogo refiera al enfermo a centros con experiencia en este tipo de casos. * Debe instruirse al paciente sobre las medidas preventivas correspondientes, en particular sobre el mantenimiento de una adecuada higiene buco-dental, y sobre la necesidad de revisiones odontológicas periódicas. Además se le deben dar indicaciones sobre cómo proceder ante la aparición de problemas dentales. * Los profesionales del ámbito de la odontología deben conocer si los pacientes a los que realizan intervenciones dentales tienen factores de riesgo de ONM, y en particular si están o han estado recibiendo bisfosfonatos. - Puesto que el uso de bisfosfonatos se ha asociado a un incremento del riesgo de fracturas atípicas de fémur, se recomienda: * Examinar ambas extremidades en pacientes que puedan presentar fracturas atípicas de fémur puesto que frecuentemente son bilaterales. * En aquellos pacientes en los que se sospeche la presencia de una fractura atípica de fémur, se debería considerar la suspensión del tratamiento con el bisfosfonato en base a la evaluación beneficio/riesgo individual. * Informar a los pacientes en tratamiento con bisfosfonatos de que se pongan en contacto con su médico en el caso de que aparezca dolor en el muslo, cadera o zona inguinal para una evaluación de la posible presencia de fractura. - Los inyectables de clodronato sólo deberán ser administrados por un profesional cualificado. - Cuando se administra un inyectable de clodronato, se aconseja monitorizar la funcionalidad renal y los niveles de electrolitos, creatinina y nitrógeno ureico cada 4 semanas al menos, para prevenir cualquier tipo de daño. Si apareciese daño renal durante el tratamiento, se deberá suspender inmediatamente. - Se recomienda especial precaución en pacientes tratados con AINEs, sobre todo diclofenaco (véase Interacciones). - Se debe hidratar correctamente a aquellos pacientes con hipercalcemia tumoral tratados con clodronato parenteral, con el fin de restaurar la eliminación de orina. - Los inyectables de clodronato son incompatibles con otras soluciones que contengan calcio, ya que pueden formar complejos y precipitar. INTERACCIONES : - Aminoglucósidos. Se han dado dos casos de hipocalcemia con síntomas asociados en pacientes que recibieron un aminoglucósido con clodronato. Por consiguiente, se sugiere que cuando se administren conjuntamente, o incluso secuencialmente, bisfosfonatos y antibióticos aminoglucósidos, deberán realizarse determinaciones plasmáticas de la calcemia de forma frecuente ante el riesgo de hipocalcemia.. - Diclofenaco. La administración conjunta de diclofenaco y clodronato se ha asociado a un aumento de la frecuencia de aparición de daño renal. Cuando se administre clodronato con un AINE, se recomienda vigilar estrechamente la funcionalidad renal y suspender la administración de clodronato ante la mínima sospecha de daño renal. - Estramustina. El clodronato puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la estramustina hasta un 80%, por lo que se debe reajustar la posología. - Antiácidos de magnesio y/o aluminio. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el magnesio y el aluminio podrían disminuir la biodisponibilidad del clodronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el clodronato al menos 2 horas. - Antimuscarínicos. Por la capacidad de éstos de enlentecer el transito gastrointestinal, la administración conjunta podría empeorar o causar esofagitis, ulcera o perforación esofágica. Usar con precaución. - Suplementos de calcio o hierro. Se ha constatado esta interacción en términos farmacocinéticos, ya que el hierro y el calcio podrían disminuir la biodisponibilidad del clodronato por formación de complejos insolubles. Se recomienda distanciar la administración de estos medicamentos y el clodronato al menos 2 horas. - Alimentos: La presencia de alimentos puede disminuir la absorción del clodronato, por lo que se recomienda administrar en ayunas (Véase Farmacocinética: Absorción). ANALISIS CLINICOS : - Calcio. Puede dar lugar a una disminución leve de la calcemia. - Fosfato. Puede dar lugar a una disminución leve de la fosfatemia. - Transaminasas (GOT, GPT). Puede producir un aumento pequeño de las concentraciones plasmáticas de transaminasas. - Fosfatasa alcalina. Puede producir un aumento de la fosfatasa alcalina en plasma. - PTH. Debido a la disminución de la calcemia, el clodronato puede dar lugar a un incremento de los valores de PTH. EMBARAZO : Categoría C. El clodronato atraviesa la placenta en animales, aunque se desconoce si esto sucede también en humanos. No existen estudios bien controlados en humanos, por lo que sólo se recomienda el uso de este medicamento si los beneficios superan los posibles riesgos. LACTANCIA : Se desconoce si el clodronato accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos. NIÑOS : No se ha evaluado la seguridad y eficacia del clodronato en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de edad. ANCIANOS : No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. REACCIONES ADVERSAS : Las reacciones adversas se describen según cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). - Digestivas: Frecuentes: [NAUSEAS], [VOMITOS] o [DIARREA] habitualmente leves, sobre todo a dosis altas. - Hepáticas: Frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Este incremento suele ser ligero, y sólo en raras ocasiones se producen aumentos superiores al doble de las concentraciones plasmáticas normales. - Renales: Frecuencia desconocida: se puede producir [INSUFICIENCIA RENAL] (rara vez con desenlace mortal), con [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] y [PROTEINURIA] transitoria, fundamentalmente cuando se administra en infusión intravenosa a altas dosis o rápidamente. - Metabólicas: Frecuentes [HIPOCALCEMIA], aunque sólo en raras ocasiones produce síntomas. Raras: la hipocalcemia desencadena un [HIPERPARATIROIDISMO] leve, con ligeros aumentos de la PTH. También en raras ocasiones se ha comprobado un [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA]. - Osteomusculares: Raras: se han notificado casos de [DOLOR OSEO], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] y [MIALGIA] grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman bisfosfonatos. El uso de bisfosfonatos se ha asociado con la [FRACTURA OSEA] atípica de fémur. Este tipo de fracturas presentan una frecuencia muy baja en pacientes que usan bisfosfonatos, habiéndose estimado que por cada 100 fracturas femorales que son prevenidas por el tratamiento con bisfosfonatos, se produciría 1 fractura atípica de fémur. Aunque la gran mayoría de los casos notificados están relacionados con el uso en osteoporosis, también se han notificado casos (aunque en mucha menor medida) relacionados con el uso de bisfosfonatos en indicaciones oncológicas y en enfermedad de Paget. Estas fracturas, frecuentemente bilaterales, pueden presentarse sin un traumatismo previo o siendo este mínimo y pueden aparecer semanas o meses antes de una fractura completa de fémur (ver Precauciones y Advertencias/Consejos). Frecuencia desconocida: se han comunicado casos aislados de [OSTEONECROSIS] del maxilar, una reacción adversa grave y potencialmente incapacitante, que puede afectar de manera muy relevante a la calidad de vida. Existen unas recomendaciones sobre medidas preventivas a tomar: Ver Precauciones y Advertencias/Consejos. - Alérgicas/dermatológicas: Raras: [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD], [ERITEMA]. - Respiratorias: Frecuencia desconocida: deterioro de la función respiratoria en pacientes con [ASMA] por hipersensibilidad a la aspirina y reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan en forma de trastornos respiratorio ([ESPASMO BRONQUIAL]). SOBREDOSIS : Síntomas: En caso de una sobredosis con clodronato, puede aparecer hipocalcemia y sus signos (náuseas, vómitos). También puede aparecer daño renal. Tratamiento: En caso de sobredosis significativa, puede ser necesaria la administración de sales parenterales de calcio, para corregir la hipocalcemia. Se deberá monitorizar la calcemia y la funcionalidad renal. FECHA DE APROBACION/REVISION DE LA FICHA : Agosto 2011.

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