Clopidogrel

Especialidades:
ISCOVER (75 mg. 28 compr.)
PLAVIX (75 mg. 28 compr.)
GREPID
MABOCLOP
CLOPIDOGREL generico
VATOUD
ZYLLT

ACCION Y MECANISMO :
ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO, análogo de la ticlopidina. Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.
La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40 % y 60 %. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes tras la suspensión del tratamiento.

FARMACOCINETICA :
– Absorción: Vía oral: se absorbe rápidamente, sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas 2 horas tras su administración. La absorción es al menos del 50 %.
– Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas del clopidogrel y del metabolito principal es de 98% y 94 % respectivamente.
– Metabolismo: Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85 % del compuesto circulante en plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración.
Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente por los isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito tiol activo, se une rápidamente y de forma irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sido detectado en plasma.
– Eliminación: Aproximadamente el 50 % se excreta por orina y 46 % por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas.

– Insuficiencia renal: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min) y a los niveles observados en otros estudios realizados en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel.
– Insuficiencia hepática: los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangría.

INDICACIONES :
– TROMBOSIS. Prevención de accidentes aterotrombóticos.
* Adultos que han sufrido un INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO reciente (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), un INFARTO CEREBRAL (desde 7 días antes hasta 6 meses después) o padezcan una ARTERIOPATIA PERIFERICA establecida.

* CARDIOPATIA ISQUEMICA.
a) Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (ANGINA INESTABLE o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les haya colocado un stent tras una INTERVENCION CORONARIA PERCUTANEA, en combinación con ácido acetilsalicílico.
b) Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmente ST, candidatos a terapia trombolítica, en combinación con ácido acetilsalicílico.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 75 mg/24 h.

* Síndrome coronario agudo sin elevación del ST: Inicialmente 300 mg, seguido de 75 mg/24 h. Asociar a 75-325 mg/24 h de AAS, si bien ante el riesgo de hemorragia gástrica se aconseja no superar 100 mg/24 h de AAS. No se ha establecido la duración del tratamiento, pero el efecto parece máximo a los 3 meses, y los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses.
* Infarto de miocardio con elevación del ST: Inicialmente 300 mg, seguido de 75 mg/24 h. Asociar a AAS, con o sin trombolítico. Iniciar el tratamiento inmediatamente después de los primeros síntomas, continuando al menos 4 semanas. No se han evaluado tratamientos más prolongados.

– Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.

– Ancianos > 75 años, oral:
* Infarto de miocardio con elevación del ST: Iniciar el tratamiento sin dosis de choque.

Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Experiencia muy limitada.
– Insuficiencia hepática: Contraindicado en pacientes graves (clase C de Child-Pugh).
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Administrar con o sin alimentos, todos los días a la misma hora.

CONTRAINDICACIONES :
– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto.
– Insuficiencia hepática grave.
– HEMORRAGIA activa, HEMOFILIA, ALTERACIONES DE LA COAGULACION, ULCERA PEPTICA activa, HEMORRAGIA DIGESTIVA, HEMORRAGIA INTRACRANEAL.
– Tratamiento concomitante con omeprazol o esomeprazol. (Ver Precauciones e Interacciones).
– Tratamiento concomitante con anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con INTOLERANCIA A LACTOSA hereditaria o galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
– Debido a la falta de datos, en pacientes con INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO con elevación del segmento-ST, el tratamiento con clopidogrel no debe iniciarse durante los primeros días tras el infarto de miocardio.
– INFARTO CEREBRAL: Debido a la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado en infarto cerebral isquémico agudo (menos de 7 días).
– Riesgo de hemorragia: Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia debido a traumatismos, cirugía u otras situaciones patológicas.
– CIRUGIA. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención.
– DIATESIS HEMORRAGICA: prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares).
– Los pacientes con función del CYP2C19 genéticamente disminuida tienen una exposición sistémica menor al metabolito activo de clopidogrel y disminuida la respuesta antiagregante presentan un mayor índice de eventos cardiovasculares después de un infarto de miocardio que los pacientes con función del CYP2C19 normal.
– Tratamiento concomitante con antisecretores inhibidores de la bomba de protones (IBP; esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol): se desaconseja el uso conjunto de clopidogrel y omeprazol o esomeprazol. Estos dos IBP podrían disminuir el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel, aumentando el riesgo de que aparezcan acontecimientos aterotrombóticos (reinfarto o recurrencia de un síndrome coronario agudo). Por el momento parece no ser necesario extender esta recomendación al resto de los IBP (lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol). Por tanto, es necesario realizar una evaluación individualizada del balance beneficio/riesgo en casos de úlceras gastrointestinales (ULCERA GASTRICA, ULCERA DUODENAL, ULCERA PEPTICA o ULCERA PEPTICA INDUCIDA POR AINES, INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI), ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO o SINDROME DE ZOLLINGER-ELLISON. (Ver Interacciones).
– PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA: Excepcionalmente se han comunicados casos de PTT, a veces a los pocos días de comenzar el tratamiento (menos de 2 semanas). Se estima una incidencia de 4 casos por millón de pacientes tratados.
– INSUFICIENCIA RENAL: La experiencia terapéutica es limitada.
– INSUFICIENCIA HEPATICA: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener aceite de ricino hidrogenado puede provocar molestias de estómago y diarrea.

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se debe informar al médico y/o farmacéutico si el paciente esta o va a comenzar a tomar algún protector gástrico (esomeprazol, omeprazol).

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se desaconseja el uso de esomeprazol u omeprazol en pacientes que requieran tratamiento con clopidogrel. Aunque aún esta en estudio, parece que existe riesgo de que el efecto antiagregante plaquetario disminuya (ver Interacciones y Precauciones).

INTERACCIONES :
– Acido acetilsalicílico (AAS): AAS no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre
clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, el uso
concomitante debe realizarse con precaución. Sin embargo, clopidogrel y AAS han sido administrados conjuntamente durante un período de hasta 1 año.
– Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible aumento del riesgo de hemorragia. Uso conjunto no recomendado.
– Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo COX-2: la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINE, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINE incluyendo los inhibidotes de la Cox- 2,deberá realizarse con precaución.
– Antisecretores IBP (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol): se desaconseja el uso de omeprazol o esomeprazol en pacientes que requieren tratamiento con clopidogrel. En un ensayo clínico con clopidogrel (300 mg de dosis de carga seguido de 75 mg/día) sólo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que el clopidogrel) administrados durante 5 días se vió que la exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó un 45% (Día 1) y un 40% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron juntos. En otro ensayo se ha observado que la administración de clopidogrel y omeprazol con 12 horas de diferencia no previno su interacción. Se espera que el esomeprazol produzca una interacción similar con el clopidogrel. Parece ser que estos dos inhibidores de la bomba de protones (IBP) podrían reducir la bioactivación de clopidogrel a su forma activa, al inhibir el citocromo P450 (isoenzima 2C19), con riesgo de que el efecto antiagregante plaquetario disminuya, y por tanto, aumente el riesgo de sufrir acontecimientos aterotrombóticos (reinfarto o recurrencia de un síndrome coronario agudo). Parece no ser necesario extender esta recomendación al resto de los IBP, por el momento, aunque si sería recomendable tener precaución (ver Precauciones).
– Atorvastatina: la administración conjunta de atorvastatina con clopidogrel podría dar lugar a una disminución de la formación del metabolito activo del clopidogrel, con la consiguiente reducción o pérdida de la actividad farmacológica y el aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.
– Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de esta combinación y la administración concomitante debe efectuarse con precaución.
– Inhibidores del CYP2C19 (carbamazepina, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, indometacina, ketoconazol, moclobemida, modafinilo, oxcarbazepina, ticlopidina, topiramato, voriconazol): aunque la interacción es teórica, podría reducirse la actividad antiagregante plaquetaria y eficacia de clopidogrel, con el consecuente aumento en el riesgo de sufrir acontecimientos aterotrombóticos. La interacción se ha demostrado para omeprazol y esomeprazol, pero, puesto que el mecanismo de interacción es debido a inhibición que ejercen sobre el CYP2C19, se desaconseja el uso concomitante de estos fármacos.
– Prasugrel: aunque la interacción no ha sido estudiada, podría incrementarse el riesgo de hemorragias. Puesto que ambos presentan mecanismos similares, parece improbable que se emplee su asociación, aunque, si así fuera, habría que monitorizar de forma estrecha, advirtiendo que se debe comunicar la aparición inusual de hemorragias o petequias.
– Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, rt-PA y heparina se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente rt-PA y heparina con AAS. No se ha establecido la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel y otros agentes trombolíticos por lo que deberá realizarse con precaución.

Estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína y tolbutamida y los AINE. No obstante, los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel de forma segura.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría B de la FDA. Los estudios realizados en animales de experimentación no han evidenciado efectos teratogénicos ni tóxico para el feto. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. No obstante, si una paciente necesitase clopidrogrel, el tratamiento no debiera ser suspendido por el embarazo.

LACTANCIA :
Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, no obstante, estudios se ha detectado que el copidogrel y sus metabolitos se excretan en leche de rata. A causa del potencial de efectos adversos graves en el lactante, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

NIÑOS :
La seguridad y eficacia del uso de copidogrel en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado en niños menores de 18 años.

ANCIANOS :
Se ha detectado un aumento de los niveles plasmáticos del metabolito principal en ancianos, aunque no se asoció con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. Uso aceptado, sin requerirse ajustes posológicos.

REACCIONES ADVERSAS :
La seguridad ha sido evaluada en más de 17.500 pacientes, incluyendo más de 9.000 tratados durante un año o mas. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. La tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo o raza. Los efectos adversos observados en los estudios CAPRIE y CURE se exponen a continuación:
– Hematológicos: En el estudio CAPRIE, la incidencia global de HEMORRAGIA para pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL o intestinal observada fue del 2,0%, y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: PURPURA, EQUIMOSIS, HEMATOMA y EPISTAXIS. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron HEMATURIA y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de HEMORRAGIA INTRACRANEAL fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS.
En el estudio CURE, la administración de clopidogrel junto con AAS en comparación con placebo + AAS, no se asocio a un incremento del riesgo de sangrados con peligro de muerte (porcentaje de eventos 2,2% vs. 1,8%) o de sangrados mortales (0,2% vs. 0,2%), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente superior con clopidogrel + AAS: sangrados mayores sin riesgo de muerte (1,6% clopidogrel + AAS vs. 1,0% placebo + AAS), principalmente gastrointestinales y en los lugares de punción, y sangrados menores (5,1% clopidogrel + AAS vs. 2,4% placebo + AAS). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos.
El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel + AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%).
En pacientes que interrumpieron el tratamiento mas de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto- coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y del 6,3% para placebo + AAS. NEUTROPENIA grave (< 0,45 x 10(9) /l) el (0,04%) tratados con clopidogrel y AAS (0,02%). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos de cero. Un caso de anemia aplasica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel. La incidencia de TROMBOPENIA grave (< 80 x 10(9)/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS. Post-comercialización se ha comunicado sangrado, observado principalmente durante el primer mes de tratamiento. Se ha comunicado algún caso con desenlace mortal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal). Se han comunicado casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado músculo-esquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado oftálmico (conjuntival, ocular, retiniano), epistaxis, sangrado por la vía respiratoria (hemoptisis, hemorragia pulmonar), hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; asimismo, se han comunicado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y acido acetilsalicílico o clopidogrel, acido acetilsalicílico y heparina. Rara vez (0.1-1%): Aumento del tiempo de sangría y disminución del recuento de plaquetas, LEUCOPENIA, disminución del recuento de neutrófilos y EOSINOFILIA (<0.01%). Púrpura trombotica trombocitopenica (PTT) (1/200000 pacientes expuestos), trombocitopenia grave, agranulocitosis, granulocitopenia, ANEMIA aplasica/pancitopenia. - Sistema Nervioso: (0.1-1%): CEFALEA, MAREO y PARESTESIA. Trastornos del gusto, confusión, alucinaciones (<0,01%). - Trastornos del oído y laberinto: OTOTOXICIDAD; VERTIGO (0.01-0.1%). - Gastrointestinales: (1-10%): DIARREA, DOLOR ABDOMINAL y DISPEPSIA. (0.1-1%): ULCERA GASTRICA y ULCERA DUODENAL, GASTRITIS, VOMITOS, NAUSEAS, ESTREÑIMIENTO, FLATULENCIA. (<0.01%). PANCREATITIS, COLITIS (incluyendo colitis ulcerosa o linfocitica), ESTOMATITIS. - Piel: (0.1-1%): ERUPCIONES EXANTEMATICAS y PRURITO. (<0.01%): ERITEMA MULTIFORME, SINDROME DE STEVENS-JOHNSON, NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA, rash eritematoso, URTICARIA, DERMATITIS POR CONTACTO y ERUPCIONES LIQUENIFORMES. - Inmunológicas: (<0.01%). ANAFILAXIA, enfermedad del suero, ANGIOEDEMA. - Vasculares: (<0.01%). VASCULITIS, HIPOTENSION. - Respiratorias: (<0.01%). ESPASMO BRONQUIAL, NEUMONIA intersticial. - Hepatobiliares: (<0.01%). INSUFICIENCIA HEPATICA aguda, HEPATITIS. - Músculo-esqueléticas: (<0.01%). DOLOR OSTEOMUSCULAR, ARTRITIS, MIALGIA. - Renales y urinarios: (<0.01%). GLOMERULONEFRITIS. - Generales: (<0.01%). FIEBRE. - Investigaciones: (<0.01%). Pruebas anormales de función hepática, incremento de la creatinina. SOBREDOSIS :
– Síntomas: Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencionada con clopidogrel, una mujer tomo una dosis única de 1.050 mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg), sin observarse efectos adversos, la pacientes se recupero sin tratamiento específico.
No se observaron reacciones adversas tras la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg). El tiempo de sangría aumentó en un factor de 1,7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día.
– Tratamiento: No hay antídoto específico. Para corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

REVISION DE LA FICHA :
Octubre 2010

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