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Dexrazoxano

julio 16th, 2010 Posted in Medicamentos, Varios Tags:

ESPECIALIDADES:
CARDIOXANE (500 mg. polvo sol. 1 vial)
SAVENE (20 mg/ml. 10 viales + 3 bolsas sol.)

ACCION Y MECANISMO :
Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos. El mecanismo exacto por el cual el dexrazoxano tiene un efecto cardioprotector aún no se ha elucidado por completo; sin embargo, basándose en las pruebas disponibles, se ha sugerido el siguiente mecanismo. La cardiotoxicidad dependiente de la dosis observada durante la administración de las antraciclinas se debe al estrés oxidativo de radicales libres ferrodependiente, inducidos por dichos fármacos, que actúan sobre el miocardio relativamente desprotegido. El dexrazoxano, análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), se hidroliza en los cardiomiocitos transformándose en el metabolito de anillo abierto ICRF-198. Tanto el dexrazoxano (ICRF-187) como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. Se admite de forma general que pueden ofrecer cardioprotección al actuar como captador de los iones metálicos, evitando que el complejo Fe3+-antraciclina entre en el ciclo de oxidorreducción y forme radicales reactivos.
Las pruebas de los ensayos clínicos hasta la fecha sugieren un mayor beneficio cardioprotector derivado del dexrazoxano a medida que aumenta la dosis acumulada de antraciclina. El dexrazoxano no protege de la toxicidad no cardiaca provocada por las antraciclinas.
A partir de los datos disponibles, no está claro si el dexrazoxano altera la eficacia antitumoral de las antraciclinas. Basándose en los datos actuales, no hay pruebas claras de que la eficacia antitumoral se vea negativamente afectada, pero no se ha observado un descenso en la supervivencia global en el limitado seguimiento hasta la fecha.
La mayoría de los estudios clínicos controlados se realizaron en pacientes con cáncer de mama avanzado. Se han revisado los datos de los adultos tratados en 8 estudios clínicos aleatorizados controlados: 780 pacientes recibieron dexrazoxano más quimioterapia y 789 recibieron solamente quimioterapia. La tasa de mortandad del estudio fue superior con la combinación de dexrazoxano y quimioterapia (5,0%) que la de la quimioterapia sola (3,4%). La diferencia no fue estadísticamente significativa y no hubo una causa coherente aparente; sin embargo, no se puede descartar la contribución del dexrazoxano a esa diferencia.
Pacientes pediátricos: hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia en niños. En un ensayo aleatorizado realizado en niños con alto riesgo de leucemia linfocítica se ha demostrado la eficacia cardioprotectora en base a los niveles de troponina T cardiaca como criterio de valoración sustitutivo del daño cardiaco.

FARMACOCINETICA :
Vía intravenosa:
Adultos
- Absorción: La concentración plasmática máxima observada tras una perfusión de entre 12 y 15 minutos de 1000 mg/m2 es de alrededor de 80 ?g/ml con un área bajo la curva (AUC) de concentración-tiempo de 130 ± 15 mg.h/L; a partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas decrecen, con una semivida media de 2,2 ± 1,2 horas
- Distribución: El volumen de distribución aparente es de 44,0 ± 3,9 L, lo cual sugiere que el dexrazoxano se distribuye principalmente en todo el volumen de agua corporal. La unión del dexrazoxano con las proteínas plasmáticas es baja (2%), y no penetra en el líquido cefalorraquídeo de manera clínicamente significativa.
- Metabolismo: El aclaramiento total del cuerpo en adultos se calcula que es de 14,4 ± 1,6 L/h. Dexrazoxano y sus metabolitos se detectaron en el plasma y en la orina de los animales y de los seres humanos.
- Eliminación: La mayor parte de la dosis administrada se excreta principalmente a través de la orina como dexrazoxano sin transformar. La excreción urinaria total del dexrazoxano sin transformar oscila entorno al 40%.

Farmacocinética en situaciones especiales:
- Niños: Los limitadísimos datos farmacocinéticos en niños indican que, aunque los niveles absolutos de eliminación sean mayores, los valores normalizados para el área de superficie corporal no son significativamente diferentes a los de los adultos
No se han realizado estudios en pacientes geriátricos ni en enfermos hepáticos o renales.

INDICACIONES :
- Prevención de la cardiotoxicidad crónica acumulativa causada por el uso de doxorrubicina o epirrubicina en enfermos de cáncer metastásico y/o avanzado después de un tratamiento previo con antraciclinas.

- Tratamiento de la extravasación de antraciclinas.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, perfusión intravenosa:

* Prevención de cardiotoxicidad: Dosis habitual: 1.000 mg/m2 (1 g/m2), puesto que suele recomendarse una dosis igual a 20 veces el equivalente de doxorrubicina (dosificación habitual de doxorrubicina es de 50 mg/m2) y 10 veces la dosis equivalente de epirrubicina (dosificación habitual de epirrubicina es de 100 mg/m2).

* Tratamiento de extravasación: administrar una vez al día durante 3 días consecutivos, siendo las dosis recomendadas: Día uno: 1.000 mg/m2 (1 g/m2); Día dos: 1.000 mg/m2 (1 g/m2); Día tres: 500 mg/m2. No se dispone de experiencia en el aumento o disminución de la dosis ni en la modificación de este calendario. Para pacientes con un área de superficie corporal > 2 m2, la dosis individual no debe exceder los 2.000 mg.

Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min), la dosis de dexrazoxano debe reducirse al 50%.
- Insuficiencia hepática: La proporción de dosis debe mantenerse; es decir, si la dosis de antraciclina se reduce, la dosis de dexrazoxano debe reducirse consecuentemente
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

* Para la prevención de cardiotoxicidad, administrar en perfusión intravenosa corta de 15 minutos, que debe iniciarse aproximadamente 30 minutos antes de la administración de antraciclinas.

* Para el tratamiento de extravasación, administrar como perfusión intravenosa durante un periodo de 1 - 2 horas en una vena grande situada en un área o extremidad diferente de la afectada por la extravasación.
La primera perfusión debe iniciarse lo antes posible y en las primeras 6 horas después del accidente. Los elementos refrigerantes, como bolsas de hielo, deben retirarse del área al menos 15 minutos antes de la administración para que haya suficiente riego sanguíneo. Los tratamientos del Día 2 y del Día 3 deben iniciarse a la misma hora (+/- 3 horas) que el primer día.
Antes de la perfusión, es necesario reconstituir el polvo con agua estéril para obtener una concentración de 20 mg/ml. Una vez reconstituida, la solución debe diluirse en la bolsa con el disolvente. (Ver Instrucciones de uso y manipulación).

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al medicamento.
- Lactancia.
- Vacunación concomitante con vacuna de la fiebre amarilla, ante el riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.

PRECAUCIONES :
- Se han notificado DEPRESION MEDULAR con dexrazoxano que puede sumarse a la propia de la quimioterapia. Por lo tanto, es preciso llevar a cabo un control hematológico. La leucocitopenia y la trombocitopenia, por lo general, remiten una vez concluido el tratamiento.
Con dosis más altas de quimioterapia, en las que la dosis de dexrazoxano es > 1.000 mg/m2, la mielosupresión podría aumentar significativamente.
En los estudios clínicos no se han incluido pacientes con NEUTROPENIA ni TROMBOPENIA según los criterios de toxicidad comunes (CTC) grado 1.
- INSUFICIENCIA RENAL moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min): La eliminación del dexrazoxano y sus metabolitos activos podría disminuir en pacientes con un aclaramiento de creatinina reducido, por lo que se debe controlar la aparición de signos de toxicidad hematológica.
- INSUFICIENCIA HEPATICA: Debido a que se podría producir una disfunción del hígado (aumento de las transaminasas y la bilirrubina), especialmente después de dosis > 1.000 mg/m2 de dexrazoxano, se recomienda realizar comprobaciones rutinarias de la función hepática antes de cada administración en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática.
- Debe continuarse con la monitorización estándar cardiaca asociada al tratamiento con antraciclinas.
- Hay pocos datos sobre el uso del dexrazoxano en combinación con tratamientos adyuvantes o quimioterapia con fines curativos; por lo tanto, se desconoce el efecto en la eficacia antitumoral en estas poblaciones.
- No hay datos que respalden el uso del dexrazoxano en pacientes con POSTINFARTO DE MIOCARDIO en los 12 últimos meses, INSUFICIENCIA CARDIACA preexistente (incluida la insuficiencia cardiaca clínica secundaria a un tratamiento con antraciclina), ANGINA DE PECHO incontrolada o INSUFICIENCIA VALVULAR CARDIACA sintomática.
- La combinación del dexrazoxano con quimioterapia podría provocar un mayor riesgo de tromboembolia.
- Puesto que el dexrazoxano es un agente citotóxico, los hombres sexualmente activos deben continuar usando métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con dexrazoxano. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento (ver Embarazo).
- En el caso del uso en casos de extravasación, si hay sospecha de extravasación por otras sustancias vesicantes diferentes de las antraciclinas en el mismo acceso intravenoso (vincristina, mitomicina y vinorelbina), podría no ser efectivo contra la reacción de estas sustancias.
- No se recomienda el uso junto a vacunas vivas atenuadas o a fenitoína (ver Interacciones).
- No se debe utilizar dimetilsulfoxido (DMSO) en pacientes a los que se administra dexrazoxano para tratar la extravasación por antraciclinas.

CONSEJOS AL PACIENTE:
- El paciente debe informar al médico o farmacéutico si presenta síntomas de mielosupresión o infección.
- Los pacientes con una vida sexual activa (tanto varones como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento. Los hombres deben continuar con los anticonceptivos durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.
- En el tratamiento de extravasación, el paciente debe ser informado de que tras la 1ª dosis deberá volver otros dos días para recibir la 2ª y 3º dosis, que serán administradas a la misma hora del día que la primera (+/- 3 horas).

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Monitorizar de forma periódica la función cardiaca, recuentos hematológicos y enzimas hepáticas.
- No se debe utilizar dimetilsulfoxido (DMSO) en pacientes a los que se administra dexrazoxano para tratar la extravasación por antraciclinas.
- No se recomienda el uso junto a vacunas vivas atenuadas o a fenitoína (ver Interacciones). Contraindicado el uso concomitante de vacuna de la fiebre amarilla.
- En caso de extravasación, los elementos refrigerantes (hielo) deben retirarse al menos 15 minutos antes de la administración para que haya suficiente riego sanguíneo.

INTERACCIONES :
Dexrazoxano puede acrecentar la toxicidad hematológica producida por la quimioterapia o la radioterapia, y por ello es preciso realizar un control exhaustivo de las variables hematológicas durante los primeros ciclos de tratamiento.
- Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): los citotóxicos pueden interaccionar con los anticoagulantes, usados con frecuencia en pacientes con enfermedades malignas debido a la asociación de éstas a un aumento del riesgo de trombosis. Controlar con una frecuencia mayor a la habitual, el efecto anticoagulante (tiempo protrombina, INR).
- Fenitoína: el uso concomitante de medicamentos citotóxicos podría reducir la absorción de la fenitoína y agravar las convulsiones. Uso no recomendado.
- Inmunodepresores (ciclosporina, tacrolimus): excesiva inmunosupresión con riesgo de trastorno linfoproliferativo. Vigilar al enfermo.
- Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal. Uso contraindicado (ver Contraindicaciones).
- Vacunas vivas atenuadas: riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente. Uso no recomendado. Cuando exista, debe usarse una vacuna inactivada (poliomelitis).
No parece que dexrazoxano inhiba ninguna de las siguientes isoenzimas citocrómicas P450: CYP1A, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.

EMBARAZO :
Categoría D de la FDA. Los estudios en animales revelaron efectos embriotóxicos y teratogénicos. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No existen datos suficientes sobre la utilización del dexrazoxano en mujeres embarazadas. No debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Los pacientes con una vida sexual activa (tanto varones como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento. Los hombres deben continuar con los anticonceptivos durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.

LACTANCIA :
No hay estudios en animales sobre la excreción del principio activo y/o sus metabolitos en la leche. Se desconoce si se excreta a través de la leche materna. Debido a la posibilidad de causar reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben abstenerse de dar el pecho durante el tratamiento.

NIÑOS :
Hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia en niños. En un ensayo aleatorizado realizado en niños con alto riesgo de leucemia linfocítica se ha demostrado la eficacia cardioprotectora en base a los niveles de troponina T cardiaca como criterio de valoración sustitutivo del daño cardiaco.

ANCIANOS :
No se han realizado específicos en pacientes ancianos. No obstante, se ha observado que la eliminación del principio activo puede ser menor en pacientes ancianos.

REACCIONES ADVERSAS :
Con las dosis recomendadas para cardioprotección, en combinación con antraciclinas, no aumentó la incidencia ni la gravedad de los signos clínicos de toxicidad de los regímenes con antraciclina, con la excepción de los efectos hematológicos que se notifican con más frecuencia; por lo general, éstos son neutropenia que puede ser grave y a veces seria. En casos muy raros, pueden ir asociados con trombocitopenia y/o anemia o incluso con aplasia medular.
Acontecimientos adversos frecuentes en >1 % de los pacientes que reciben quimioterapia sola (QSola) o en combinación con dexrazoxano (Q+D).
Q+D: n = 375; QSola: n= 157
- Sangre y del sistema linfático: ANEMIA 14% (Q+D), 18% (QSola); LEUCOPENIA 18% (Q+D), 24% (QSola); NEUTROPENIA 9% (Q+D), 20% (QSola); Neutropenia febril 4% (Q+D), 8% (QSola); TROMBOCITOSIS 5% (Q+D), 8% (QSola).
- Metabolismo: ANOREXIA 2% (Q+D), 4%(QSola).
- Sistema nervioso: PARESTESIA 2% (Q+D), 4%(QSola).
- Oculares: CONJUNTIVITIS 1% (Q+D), 3%(QSola).
- Respiratorios: DISNEA 2% (Q+D), 3%(QSola).
- Gastrointestinales: NAUSEAS 50% (Q+D), 54%(QSola), ESTOMATITIS 16% (Q+D), 34%(QSola); VOMITOS 51% (Q+D), 38%(QSola), ESTREÑIMIENTO 4% (Q+D), 10%(QSola), DIARREA 9%, 17% (Q+D); DOLOR ABDOMINAL 2% (Q+D), 4%(QSola); DISPEPSIA 1% (Q+D), 3%(QSola).
- Piel: ALOPECIA 72% (Q+D), 75%(QSola), trastorno de las uñas 2% (Q+D), 3% (QSola)
- Generales: ASTENIA 13% (Q+D), 27%(QSola), inflamación mucosa 3%, 14%(QSola), FIEBRE 9% (Q+D), 13%(QSola), ASTENIA 4% (Q+D), 9%(QSola), malestar 8% (Q+D),1%(QSola), descenso en la fracción de eyección 3% (Q+D), 10%(QSola).
- Reacciones adversas notificadas cuando dexrazoxano se administró en dosis cercanas a la DMT(oscila entre los 3750 mg/m2, cuando se administran perfusiones cortas en dosis divididas a lo largo de 3 días, y 7420 mg/m2 cuando se administra semanalmente durante 4 semanas, con una limitación de las dosis derivada de la mielosupresión y de las irregularidades de la función hepática. La DMT es menor en pacientes que previamente han recibido grandes cantidades de fármacos de quimioterapia, así como en aquellos con inmunosupresión preexistente (por ej.: SIDA). neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y un aumento en los parámetros hepáticos. Otros efectos tóxicos fueron malestar, fiebre baja, aumento de la eliminación urinaria de hierro y zinc, anemia, trastornos de la coagulación sanguínea, elevación transitoria de los triglicéridos séricos y de los niveles de amilasa y un descenso transitorio en el nivel de calcio sérico.

SOBREDOSIS :
- Síntomas: Lo más probable es que se produzca leucocitopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia.
- Tratamiento: No existe un antídoto específico, y deberá aplicarse tratamiento sintomático.
El tratamiento debe incluir profilaxis y tratamiento de infecciones, regulación de líquidos y mantenimiento de la nutrición.

REVISION DE LA FICHA :
2009

4 Responses to “Dexrazoxano”

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