Doxorubicina

Especialidades:
DOXORUBICINA genérico (10 mg. 1 y 50 viales, 20 mg. 1 vial, y 50 mg. 1 y 50 viales)
FARMIBLASTINA (10 mg. 1 y 50 viales, 20 mg. 1 vial, y 50 mg. 1 y 25 viales)

ACCION Y MECANISMO :
Antineoplásico de tipo antraciclínico, del grupo de los intercalantes de ADN. Actúa intercalándose entre las parejas de bases de la doble hebra de ADN, promoviendo la deformación de la cadena, además de otros cambios químicos importantes, bloqueando la topoisomerasa II. Actúa preferentemente sobre la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular, aunque también actúa durante la fase G2 (postsíntesis).

FARMACOCINETICA :
Vía iv: la doxorubicina se metaboliza en plasma y en hígado, siendo su principal metabolito activo el doxorubicinol. El 80% de la dosis se excreta vía biliar (un aumento de la concentración de bilirrubina plasmática es indicativo para la reducción de la dosis). Su semivida de eliminación es de 26-28 h.

INDICACIONES :
– En combinación con otros antineoplásicos en:
* [LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA] (excepto leucemia linfática aguda de bajo riesgo en niños).
* [LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA].
* [ENFERMEDAD DE HODGKIN] y [LINFOMA NO HODGKINIANO].
* [OSTEOSARCOMA], [SARCOMA DE EWING], [SARCOMA] de tejidos blandos en adultos.
* [CANCER DE MAMA] metastásico, [CANCER DE ESTOMAGO], [CANCER DE PULMON] de células pequeñas y [CANCER DE VEJIGA].
* [NEUROBLASTOMA].
* [TUMOR DE WILMS].
– Como agente único: tratamiento y profilaxis del carcinoma superficial de vejiga.

POSOLOGIA :
La dosis depende del tipo de tumor, función hepática y quimioterapia concurrente. No debe superarse la dosis máxima acumulativa de 550 mg/m2.
– Adultos, iv:
* Como agente único: 60-75 mg/m2, cada 21 días, o bien, 20 mg/m2 durante 3 días consecutivos, una vez cada 3 semanas (menor incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva). Dosis inferiores a 60 mg/m2 se recomiendan a pacientes con reserva medular reducida debido a edad avanzada, a terapias anteriores o a infiltración neoplásica medular.
* En combinación con otros antineoplásicos: 50-75 mg/m2.
– Niños, iv:
* Como agente único: 75-90 mg/m2, o bien 30 mg/m2/día durante 3 días, repetidos cada 4 semanas. Hay riesgo de mielototoxicidad, con el punto culminante a los 10-12 días de iniciado el tratamiento, pero seguida normalmente de una pronta recuperación.
* En combinación con otros antineoplásicos; 50-75 mg/m2.
La dosis total de doxorubicina no debe superar 550 mg/m2 de superficie corporal, ni 450 mg/m2 en pacientes que hayan sido irradiados previamente en el tórax, enfermedad cardiaca o que están siendo tratados con otros antineoplásicos cardiotóxicos.
– Insuficiencia hepática: mitad de la dosis normal, cuando la bilirrubinemia esté en torno a 1.2-3 mg/dl y la retención de bromosulfonaftaleina sea del 9-15%. Si estos niveles son superiores, la dosis debe ser un cuarto de la usual.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION:
Infusión iv durante 3-5 minutos o iv bolo (parece más cardiotóxica). Si hay riesgo de cardiotoxicidad se aconseja la infusión iv durante 24 h.
-Carcinoma superficial de la vejiga y carcinoma de la vejiga in situ: 50 mg en 50 ml ClNa 0.9% a través de un cateter estéril, inicialmente cada semana, posteriormente cada mes. La duración del tratamiento es de 6-12 meses.

CONTRAINDICACIONES :
– [ALERGIA A ANTRACICLINAS].
* Uso por vía intravenosa:
– [DEPRESION MEDULAR] persistente.
– Pacientes ya tratados con dosis acumulativas máximas de otras antraciclinas (daunorubicina, epirubicina).
– Alteración hepática grave.
– Insuficiencia miocárdica grave.
– Infarto miocárdico reciente.
– Arritmias graves.
– Tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de o otras antraciclinas y antracenodionas.
* Uso por vía intravesical:
– Infecciones en el tracto urinario.
– Inflamación de la vejiga.
– Hematuria.

PRECAUCIONES :
– [CARDIOPATIA]: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse por acontecimientos agudos que generalmente no son una razón para interrumpir el tratamiento, manifestados por taquicardia sinusal, contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como también bloqueo auriculoventricular y de rama y/o anormalidades electrocardiográficas tales como alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T, o bien tardíos (en el transcurso del tratamiento o entre los 2 a 3 meses después de finalizar o más). Se manifiesta por disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. También se han notificado pericarditis/miocarditis. La insuficiencia cardiaca que pone en peligro la vida es el efecto tóxico limitante de la dosis acumulativa del fármaco.
Un diagnóstico clínico precoz del daño miocárdico inducido por el fármaco, parece ser importante para instaurar un tratamiento farmacológico efectivo.
* Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante del área pericárdica/mediastínica, tratamiento anterior con otras antraciclinas o antracenodionas, uso concomitante de fármacos con capacidad para suprimir la contractilidad cardiaca u otros fármacos cardiotóxicos (por ejemplo trastuzumab).
– Los niños presentan mayor susceptibilidad a la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
La probabilidad de que se desarrolle una insuficiencia cardiaca congestiva, estimada en alrededor de 1% a 2% con una dosis acumulativa de 300 mg/m2, aumenta lentamente hasta la dosis acumulativa total de 450-550 mg/m2. Posteriormente, el riesgo de que se desarrolle una insuficiencia cardiaca congestiva aumenta de forma pronunciada, recomendándose no exceder una dosis acumulativa máxima de 550 mg/m2.
La cardiotoxicidad irreversible también puede ocurrir con cualquier dosis, aunque su frecuencia es mucho menor.
– Trastornos vasculares: se ha notificado la aparición casual de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar.
– [DEPRESION MEDULAR]: Es un potente supresor de la médula ósea, se manifiesta como leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversibles y dosis dependientes. Éstos son, con más frecuencia, los efectos tóxicos agudos limitantes de la dosis. La leucopenia y la neutropenia son generalmente graves. También pueden producirse trombocitopenia y anemia. Los niveles más bajos de neutrófilos y plaquetas se suelen alcanzar entre los días 10 y 14 y suelen normalizarse a los 21 días.
– Leucemia secundaria: Se han notificado casos de leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de entre 1 y 3 años.
– Trastornos gastrointestinales: Es emetógena. Aparece mucositis (principalmente estomatitis y con menor frecuencia esofagitis) generalmente poco después de la administración del fármaco y, si es grave, puede progresar en algunos días a ulceraciones en la mucosa. Suele haber recuperación hacia la tercera semana de tratamiento. Ocasionalmente se ha observado perforación o sangrado. Se deberá evaluar el balance beneficio-riesgo en pacientes con enfermedades gastrointestinales con riesgo de perforaciones y/o sangrado.
– Síndrome de lisis tumoral: Puede inducir hiperuricemia, por rápida lisis de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral).
– Trastornos inmunológicos: La inmunosupresión producida aumenta la susceptibilidad a las infecciones.
– Trastorno del aparato reproductor: El tratamiento puede causar esterilidad irreversible en varones, se recomienda que pidan consejo referente a la conservación de su esperma antes del tratamiento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA], [INSUFICIENCIA RENAL]: reducir la dosis conforme al grado de insuficiencia.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, al menos, durante tres meses después.
– Puede causar esterilidad irreversible en los varones. Se recomienda pedir consejo referente a la conservación del esperma antes del tratamiento
– Notificar al médico si aparece fiebre, dolor de garganta, hemorragia o signos de infección.
– Se debe evitar el contacto con gente que tiene una infección.
– Puede producir alopecia. La recuperación del pelo se suele producir 2-5 meses después de finalizar el tratamiento.
– Puede dar coloración roja a la orina.
– Tomar liquido abundantemente.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>> Puede causar toxicidad cardiaca (insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías o arritmias), más frecuente en pacientes que han recibido previamente antraciclinas y en aquellos con alteraciones cardiacas preexistentes. El riesgo también es mayor en caso de radioterapia anterior o concomitante del área medinopericárdica.
>> Utilizar bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de quimioterapia antineoplásica.
>> Puede causar severa mielodepresión.
>> Usar con mucha precaución en insuficiencia renal y/o hepática. Puede ser necesaria una reduccción de la dosis.
>> Administrar sólo por vía IV. La extravasación del fármaco causa daño severo del tejido colindante y necrosis tisular.
– Antes de comenzar el tratamiento los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico previo (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas).
– Puede inducir hiperuricemia, como consecuencia de la rápida lisis de las células neoplásicas. La hidratación abundante, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol reduce el riesgo de hiperuricemia.
– Monitorización: Antes y durante cada ciclo de terapia se aconseja realizar recuentos de eritrocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas, función hepática (SGOT, SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina ) pruebas de función renal y exploración de la función cardíaca, ECG, fracción de eyección del ventrículo izquierdo y ácido úrico, potasio y fosfato de calcio.

INTERACCIONES :
– Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproico): hay estudios en los que se ha registrado posible disminución de la eficacia terapéutica, por posible reducción de su absorción.
– Ciclofosfamida: doxorubicina puede causar exacerbaciones de cistitis hemorrágica por terapia anterior con ciclofosfamida.
– Ciclosporina: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles de doxorrubicina, con posible potenciación de su toxicidad.
– Dacarbacina, mitomicina C, dactinomicina, otras antraciclinas y, posiblemente, ciclofosfamida: se ha observado aumento de la cardiotoxicidad.
– Digoxina: posible pérdida de la eficacia del digitálico, por disminución de su absorción.
– Glucosamina: parece inducir resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa II in vitro. Se desconoce su efecto in vivo, pero podría esperarse el mismo efecto, y por tanto un reducción en efectividad de estos anticancerosos. Se recomienda evitar el uso de glucosamina cuando se esta siguiendo un tratamiento antitumoral con este tipo de medicamentos.
– Inductores enzimáticos (rifampicina, fenobarbital): posible disminución de concentraciones plasmáticas, con riesgo de pérdida de eficacia.
– Inhibidores enzimáticos (cimetidina): posible aumento de niveles plasmáticos de doxorubicina con aumento de la toxicidad.
– Mercaptopurina: posible aumento de la hepatotoxicidad.
– Mitomicina: posible aumento del riesgo de cardiotoxicidad. Monitorizar la función cardiaca si se administran de forma simultánea o secuencial.
– Progesterona: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la mielotoxicidad de doxorrubicina.
– Quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino): posible reducción de la absorción de quinolonas con posible disminución de su actividad terapéutica.
– Radioterapia: puede haber refuerzo de los efectos de la radioterapia y pueden producirse repeticiones de estas reacciones con una terapia con doxorubicina, incluso cierto tiempo después de finalizada la radioterapia.
– Warfarina: posible pérdida del control anticoagulante.

EMBARAZO :
Categoría D de la FDA. Los estudios con doxorubicina convencional, han registrado efectos embriotóxicos y teratógenos en ratas y efectos embriotóxicos y abortivos en conejas; también se han encontrado trazas de medicamento en fetos de ratones y en un feto humano abortado. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, la doxorubicina convencional puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo de embriotoxicidad.

LACTANCIA :
La doxorubicina convencional es excretada con la leche materna, no obstante, los limitados datos de los que se dispone sugieren que la cantidad de principio activo potencialmente ingerida por el lactante es escasa. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

NIÑOS :
Los pacientes pediátricos parecen ser particularmente sensibles de desarrollar toxicidad cardíaca diferida con el uso de este fármaco, con un posible desarrollo subsiguiente de fallo cardíaco congestivo durante la pubertad. Los estudios llevados a cabo hasta la fecha no son concluyentes respecto al riesgo de los niños de desarrollar cardiotoxicidad aguda o crónica inducida por antraciclinas. Niños que han recibido terapia con doxorubicina pueden desarrollar disfunción cardíaca subclínica, que puede ser dosis-dependiente, y la tasa de detección aumenta con el periodo de seguimiento. Se recomienda seguimiento y monitorización de la función cardíaca de los niños tratados a largo plazo, durante e incluso después de la terapia. Los beneficios de la terapia continua con doxorubicina convencional deben sopesarse frente al riesgo de cardiotoxicidad.

ANCIANOS :
Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hematoencefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Uso precautorio.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis de 550mg/m2. Las más características son:
-Alérgicas/Dermatológicas: muy frecuentes: [ALOPECIA] completa reversible (85-100%); ocasionalmente (1-9%): [HIPERPIGMENTACION CUTANEA] y de uñas, [ONICOLISIS].
-Cardiovasculares: frecuentese: [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA] aguda (2-20%) principalmente con dosis superiores a 550mg/m2; es un factor limitante de la dosis; [CARDIOMIOPATIA], [INSUFICIENCIA CARDIACA],[ARRITMIA CARDIACA] , [FLEBITIS] si se usan venas pequeñas o si se repiten las inyecciones en una sola vena; [SOFOCOS] con inyecciones demasiado rápidas.
-Digestivas: muy frecuentes: [NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA] (21-55%); ocasionalmente (1-9%): [ESTOMATITIS] y [ESOFAGITIS] 5-10 días después de la administración, previas a [ULCERA BUCAL]; [ULCERA] y necrosis del cólon; raras (<1%): [ANOREXIA], [DIARREA]. -Genitourinarias: ocasionalmente (1-9%): [ORINA, ALTERACION COLOR] (rojo) de forma pasajera. -Metabólicas: ocasionalmente (1-9%): [HIPERURICEMIA] por lisis rápida de células neoplásicas. -Oculares: ocasionalmente (1-9%): [CONJUNTIVITIS] y [LAGRIMEO]. -Sanguíneas: muy frecuentes: [DEPRESION MEDULAR] (60-84%) es un factor limitante de la dosis: [LEUCOPENIA] a los 10-14 días de la administración, [ANEMIA], [TROMBOPENIA] y [HEMORRAGIA]. - Administración intravesical: [HEMATURIA], irritación vesical y uretral, estranguria y [POLAQUIURIA] . Éstas suelen ser de gravedad moderada y de corta duración. También puede causar [CISTITIS] a veces hemorrágica que puede provocar una disminución de la capacidad de la vejiga. PERIODO DE VALIDEZ : - Solución reconstituida: 24 horas a temperatura ambiente. 48 horas entre 4ºC y 8ºC. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION : - No requiere condiciones especiales de conservación. DOXORUBICINA (LIPOSOMAS)
CAELYX (20 mg. 1 vial 10 ml. lipos)
MYOCET (50 mg. 2 viales)

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