Efectos de la isquemia y la reperfusión sobre la contracción y la relajación

Alteración contráctil en la isquemia


FOSFATOS RICOS EN ENERGÍA

El fracaso contráctil precoz puede ocurrir con corrientes momentáneas de calcio normales o incluso aumentadas; por eso hay que buscar una causa metabólica. Esta última podría residir en una menor sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, debida, por ejemplo, a la acidosis, o en una inhibición del ciclo de los puentes transversales, como ocurre cuando aumenta precozmente Pi. A medida que desciende el fosfato de creatina, la actividad de la lanzadera de fosfato de creatina disminuye, de forma que el ATP “local”, necesario para los movimientos del calcio en el ciclo de contracción, desciende. Además, la energía libre de la hidrólisis del ATP disminuye durante la isquemia. El gran aumento de Pi resultante de la descomposición del fosfato de creatina, reduce la energía libre de la hidrólisis, al igual que lo hacen los descensos menores de ATP y los aumentos de la ADP. La disminución del fosfato de creatina puede también inhibir, de manera indirecta, la contractilidad, al acumular Pi que disminuye los efectos contráctiles para cualquier valor dado de calcio citosólico. P1 puede actuar propiciando la formación de puentes transversales débiles, en lugar de fuertes. La acumulación de lactato neutro puede fomentar el daño mitocondrial, reducir la duración del potencial de acción e inhibir la gliceraldehído-3-fosfatodeshidrogenasa. El mecanismo de estos efectos del lactato se basa quizá en la acidosis extracelular con intercambio Na+/H+, el aumento posterior de Na+ celular y el intercambio Na+/C2+ final con acumulación de Ca2+ nocivo.

SALIDA DE POTASIO

La salida precoz e importante de potasio durante la isquemia ocurre cuando se abre el canal de potasio inhibido por el ATP (Katp), como se demuestra en un modelo murino con inactivación genética de este canal. Además, podrían intervenir otros canales de potasio, como los activados por el sodio o por los ácidos grasos. En segundo lugar, se ha sospechado desde hace tiempo una inhibición de la bomba de sodio-potasio; es probable que esta inhibición actúe en una fase demasiado tardía para explicar la salida inicial del potasio, si bien puede contribuir a su pérdida en una fase posterior. La importancia de la pérdida de potasio estriba en que, al acortarse la duración del potencial de acción, disminuye el aflujo de calcio, uno de los diversos factores que explican la pérdida prematura de la función contráctil tras el comienzo de la isquemia.

Respuesta a la isquemia

Preacondicionamiento

El preacondicionamiento es el más importante de estos mecanismos protectores. Contrariamente a lo esperado, la repetición frecuente de los episodios de isquemia no produce daño acumulativo si cada episodio dura poco y se sigue de la reperfusión. En su lugar se establece un mecanismo endógeno que protege el miocardio, a saber, el precaondicionamiento. El resultado final es que, cuando sucede un episodio prolongado de isquemia que normalmente ocasionaría una lesión miocárdica letal, el corazón queda protegido en gran parte, no en su totalidad. Esta protección ocurre en dos fases: el primer plazo de preacondicionamiento precoz (o clásico) sólo dura unas horas, mientras que el segundo período de protección se extiende varios días.

Preacondicionamiento humano
¿Existe el preacondicionamiento en la especie humana? El preacondicionamiento explica por qué las manifestaciones de la isquemia, incluído el dolor torácico, se reducen durante la angioplastia al inflar repetidamente el balón. El preacondicionamiento precoz podría explicar parte del fenómeno de “calentamiento” o “suepración” de la angina, es decir, la reducción con el ejercicio de la intensidad del episodio anginoso inicial. El ejercicio también puede inducir un preacondicionamiento tardío en las personas con enfermedad coronaria. Este efecto se atribuye a la acción clínica beneficiosa del entrenamiento físico. Los pacientes con angina previa al infarto quizá sufran un infarto menos grave que aquellos con una supuesta obstrucción coronaria repentina que no han tenido la oportunidad del preacondicionamiento. En farmacología se han empleado análogos de la adenosina para verificar los efectos del preacondicionamiento humano, pero con poco éxito. El nicorandil, un compuesto antianginoso, además de sus propiedades afines a los nitratos, abre el canal mitocondrial de potasio dependiente del ATP y puede estimular, en teoría, el preacondicionamiento humano. No está claro aún si esta propiedad amplía la protección antianginosa.

Hibernación

El miocardio hibernante se queda temporalmente dormido y puede despertarse para seguir funcionando normalmente si se restablece toda la perfusión sanguínea. La función miocárdica desciende para adaptarse al menor aporte miocárdico de oxígeno en un intento de autoconservación; en otras palabras, el miocardio está “regulado exquisitamente” y logra ajustarse a las circunstancias prevalentes. La hibernación puede ocurrir incluso con un flujo coronario en reposo normal o en el límite bajo de la normalidad, a pesar de la presencia de enfermedad coronaria. El problema fundamental radica en la estenosis crítica que limita las reservas vasculares coronarias, de modo que los episodios de taquicardia precipitan indefectiblemente una isquemia. Estos episodios recidivantes de isquemia dejarían un miocardio reiteradamente aturdido. Así pues, la hibernación crónica no es sino un aturdimiento acumulado. Estas personas necesitan obligatoriamente la revascularización.

ACONTECIMIENTOS CELULARES EN LA HIBERNACIÓN
La pérdida de la función contráctil se relaciona con la señalización de procesos parecidos a los inflamatorios, en los que interviene TNF-alfa, que reduce la función miocárdica. La expresión de los genes, tanto de TNF-alfa como NOS, sustancias ambas inhibidoras de la contracción, también aumenta entre los seres humanos. Además, se producen defectos complejos del ciclo del calcio y del acoplamiento entre excitación y contracción, y disminuye la densidad de los receptores adrenérgicos beta. Los segmentos hipocontráctiles que siguen con una extracción sostenida de glucosa, tal como se ven en la tomografía por emisión de positrones (PET), se pueden recuperar con una alta probabilidad tras la cirugía de revascularización coronaria. El “desajuste” se refiere a la mayor extracción de glucosa por el miocardio viable, que contrasta visiblemente con el escaso flujo sanguíneo coronario (señal del amoniaco en la PET). Hasta el 27% de los pacientes con miocardiopatía isquémica de una serie mostraron segmentos viables como para responder a la revascularización. La recuperación postoperatoria de la función contráctil varía desde rápida, en cuestión de horas o minutos, hasta tardía, a lo largo de semana o incluso meses. Así pues, la hibernación, como el aturdimiento, es un “síndrome”.

Aturdimiento

La recuperación de la función mecánica tras la obstrucción coronaria pasajera no es instantánea, sino tardía. El “miocardio aturdido” se caracteriza por una disfunción miocárdica postisquémica prolongada con retorno eventual de una actividad contráctil normal. El aturdimiento tiene lugar en numerosas situaciones clínicas, entre otras la hibernación, la recuperación tardía de la angina de esfuerzo, la angina inestable, la reperfusión temprana con trombolíticos, la cardioplejía isquémica, el trasplante cardíaco, la parada cardíaca y la angioplastia coronaria. Los mecanismos que interaccionan comprenden el incremento del calcio citosólico y la formación de radicales libres derivados del oxígeno con la reperfusión. El ion hidroxilo es “una de las especies más agresivas de los radicales libres de oxígeno” y el mediador clave del aturdimiento. Las mediciones directas del calcio citosólico en el miocardio aturdido revelan que los antioxidantes disminuyen los valores citosólicos de calcio y aumentan la fuerza de la contracción.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Y DISMINUCIÓN CONTRÁCTIL POSTISQUÉMICA
Después de la isquemia aumenta la producción de TNF-alfa por las células intersticiales y los miocardiocitos humanos. En teoría, el TNF-alfa puede fomentar el aturdimiento por varios mecanismos, como la desensibilización de las proteínas contráctiles al calcio, la inducción de otras sustancias cardiopresoras, como NO o interleucina-1, o la formación de radicales libres.

ATURDIMIENTO AURICULAR
Cuando cesa la fibrilación auricular, la contractilidad de las aurículas puede reducirse o desaparecer hasta varias semanas, a pesar de una actividad eléctrica normal. Este aturdimiento posee relevancia clínica y puede resultar nocivo porque predispone a la formación de trombos auriculares con el riesgo de ictus. El aturdimiento auricular forma parte del complejo proceso de remodelación auricular que sucede durante y después de la fibrilación auricular.

EPISODIOS ASOCIADOS EN EL TIEMPO A LA ISQUEMIA
Como el corazón con una enfermedad coronaria avanzada sufre isquemia intermitente, las lesiones por isquemia y reperfusión y sus secuelas pueden suceder al mismo tiempo. Así pues, un mismo corazón puede manifestar simultáneamente uno o varios componentes de los síndromes isquémicos recién señalados, a saber, aturdimiento, hibernación y preacondicionamiento, además del daño izquémico. Cuando un episodio de isquemia grave se sigue de reperfusión clínica, como ocurre en la trombólisis, el grado de disfunción postisquémica podría estar determinado por una combinación de lesiones de isquemia y reperfusión; la primera depende de la duración de la isquemia miocárdica y la segunda puede inducir un espectro de síndromes isquémicos.

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