Enfermedades del sistema mieloide

Agranulocitosis

HEMOGRAMA Y MORFOLOGÍA DE SANGRE PERIFÉRICA
Es típico que la cifra de leucocitos sea inferior a 2.000 células/microl, faltando completamente los granulocitos (basófilos, eosinófilos y neutrófilos), o encontrándose un escaso porcentaje de estos últimos (1-2%) con signos degenerativos. En formas crónicas, el recuento puede dar cifras comprendidas entre 2.000 y 4.000 leucocitos/microl. En la fase de recuperación se encuentran mielocitos y metamielocitos. Los linfocitos ocupan el 90% de la fórmula. Se puede hallar monocitosis relativa. La serie roja es normal, así como la cifra de plaquetas. VSG acelerada.
MIELOGRAMA
Las series eritroide y megacariocítica son normales. En cambio, el sistema blanco granuloblástico está profundamente alterado, encontrándose una aplasia o bien una hiperplasia de células blancas inmaduras. El mielograma puede engañar, a veces, semejando una «leucosis promielocítica». Si mejora el enfermo, el cambio suele ser brusco en el mielograma y entonces aparece una «crisis leucemoide» en sangre periférica, que también puede conducir a errores diagnósticos y pronósticos.

Síndromes mielodisplásicos (anemias refractarias)

Leucemias agudasLeucemias agudas

La leucemia aguda viene definida por la presencia de células blásticas (células inmaduras atípicas) en la médula ósea en número mayor al 20% de la celularidad total.

HEMOGRAMA
Destaca la anemia como uno de los datos más precoces y a veces único por mucho tiempo, si no se presta atención a la atipia leucocitaria y a los datos de la punción esternal. La anemia suele ser normocroma, pero con cierta frecuencia es hipocroma, aunque rebelde al hierro; este dato de una anemia hipocroma, criptogenética y resistente a la terapéutica debe hacer sospechar el comienzo de una leucemia «aguda», si ha podido excluirse la neoplasia y la apalsia medular tóxica. Pueden aparecer algunos normoblastos.
La cifra leucocitaria puede ser normal, «leucémica» o francamente leucopénica, incluso «agranulocítica».
Existe a menudo trombocitopenia, que se acusa a medida que progresa la ocupación medular por el tejido leucocitario. Las plaquetas suelen ser gigantes y de forma irregular.
VSG notablemente acelerada, a menudo por encima de los 100 mm a la primera hora. Una anemia con VSG tan acelerada debe hacer pensar, entre otras causas, en la leucemia aguda.
QUÍMICA HEMÁTICA
Especialmente en la linfoblástica son frecuentes los descensos del Ca y aumentos de P, K y ácido úrico. En la mieloblástica suele bajar el colesterol y, si aparece CID (coagulación intravascular diseminada), suelen hacerlo también la protrombina y el fibrinógeno.
MIELOGRAMA
Lo que tiene valor patognomónico es el aspecto atípico e inmaduro de muchos leucocitos y la existencia de un «hiatus» entre éstos y las formas plenamente maduras, con ausencia de las intermedias. Las formas inmaduras pueden ser de tipo mieloblástico o linfoblástico, correspondientes a los grandes grupos de leucemias agudas: las mieloides o «no linfoblásticas» y las «linfoblásticas».

CARACTERIZACIÓN DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS
Las leucemias agudas se dividen en mieloides y linfoides según su origen, pero dentro de estas se clasifican según sus características morfológicas, citoquímicas, inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares.
CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA (Clasificación FAB-Franco-Américo-Británica):

  1. LMA (leucemias mieloides agudas):
    • M0: indiferenciada, con menos del 3% de blastos mieloperoxidasa positiva. Supone el 3% de las LMA
    • M1: mieloblástica sin maduración, con más del 3% de blastos mieloperoxidasa positivos. Blastos con pocos signos de maduración (ausencia de granulaciones), etc. Supone un 15-20% de las LMA
    • M2: mieloblástica con maduración: Blastos abundantes, mieloperoxidasa positivos y con signos de maduración (más del 10% con granulación, bastones de Auer). Suponen el 25-30% de las LMA
    • M3: promielocítica. Presencia de promielocitos atípicos, mieloperoxidasa positivos, múltiples bastones y abundante granulación citoplasmática. hay una variante hipogranular M3v. Supone el 10-15% de las LMA
    • M4: mielomonocítica. Presencia de más del 20% de monoblastos y células monocitoides atípicas, positivos para tinción de esterasas inespecíficas. Existe una variante caracterizada por la presencia de eosinofilia medular, M4Eo. Suponen, aproximadamente, el 25% de las LMA
    • M5: monoblástica. Más del 80% de los blastos son monoblastos (M5a) o monocitos (M5b). Son esterasas positivos (que se inhibe con fluoruro sódico). Representan el 10% de las LMA
    • M6: eritroleucemia. Los eritroblastos suponen más del 50% de la celularidad de la médula ósea. Al menos un 30% de las células no eritroides son blastos. Representa un 3-5% de las LMA
    • M7: megacarioblástica. Presencia de megacarioblastos, a veces sólo distinguibles por fenotipo, pueden tener mielofibrosis asociada. Suponen sólo un 3% de las LMA
  2. LLA (leucemias linfoides agudas):
    • L1: células blásticas pequeñas, de tamaño homogéneo, con núcleo redondo y regular, sin nucléolo y con citoplasma escaso
    • L2: células blásticas de tamaño grande y heterogéneo, núcleo irregular y con escotaduras y citoplasma abundante
    • L3: blastos grandes, de tamaño homogéneo, con núcleo redondo u ovalado y nucléolo prominente, el citoplasma es abundante, intensamente basófilo y con vacuolas
    • En la leucemia linfoblástica aguda la citoquímica tiene poco valor, únicamente la fosfatasa ácida y la beta-glucuronidasa son específicas de los linfocitos T y, por tanto, de las LLA de estirpe T.

CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA O FENOTÍPICA DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS:

  • LMA: el inmunofenotipo no es muy importante en las leucemias mieloides, únicamente es útil para diagnosticar algunos subtipos que son particularmente difíciles de caracterizar morfológicamente, como la M0, que es peroxidasa negativa, pero expresa maradores mieloides (CD13, CD33), la eritroleucemia M6 que expresa glicoforina y la M7 que expresa antígenos plaquetarios como CD41 y CD61
  • LLA: en este caso el inmunofenotipo es muy importante. La clasificación depende del momento de la diferenciación en que se han quedado las células blásticas

CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA Y MOLECULAR DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS
Hoy en día no se entiende el estudio de las leucemias agudas sin utilizar técnicas de citogenética (cariotipo convencional y tinción de bandas cromosómicas, hibridación in situ fluorescente (FISH) y otras) y biología molecular (Southern blot y PCR). Estos estudios permiten detectar alteraciones genéticas, algunas de las cuales son altamente específicas y definen por sí mismas un tipo de leucemia. De hecho, la reciente clasificación de la OMS incluye los subtipos de leucemia con alteraciones citogenéticas características.

Síndromes mieloproliferativos crónicos

Son un conjunto de enfermedades con características clínicas y evolutivas similares. Todos ellos tienen en común la expansión clonal de una célula pluripotente de la médula ósea que genera una hipercelularidad medular con hiperplasia predominante de una de las tres series y cuya evolución natural es hacia la transformación leucémica.

Leucemia mieloide crónica

La leucemia mieloide crónica es un síndrome mieloproliferativo crónico caracterizado por la alteración clonal de una célula pluripotencial previa a la diferenciación de las tres series que origina una intensa hiperplasia mieloide. En el desarrollo de la enfermedad casi siempre se ve implicada una tirosincinasa fruto de la transcripción del cromosoma Philadelphia, que es la traslocación recíproca entre los fragmentos de los cromososmas 9 y 22.
HEMOGRAMA Y MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Leucocitosis intensa, en más de la mitad de los casos se superan los 100 x 10^9/l, a expensas de la serie granulocítica. Mielemia, presencia de formas inmaduras en todos los estadios (mieloblastos, mielocitos, metamielocitos, cayados). Desgranulación moderada de los granulocitos y pseudo-Pelger-Hüet. Basofilia. Trombocitosis en la mitad de los casos. Anemia, inicialmente moderada, normocítica y normocroma. Presencia de eritroblastos circulantes. La fosfatasa alcalina leucocitaria está muy disminuida o es indetectable.
MIELOGRAMA
Hiperplasia granulopoyética en todos los estadios evolutivos, blastos inicialmente menores del 5%. Aumento de la relación mieloide/eritroide. Hiperplasia megacariocítica, células pseudo-Gaucher, histiocitos azul marino. El hierro medular y los sideroblastos suelen estar disminuidos.
BIOQUÍMICA
Aumento de LDH. Aumento de vitamina B12 y ácido fólico. Aumento de ácido úrico.
GENÉTICA
Detección del cromosoma Philadelphia, t(9:22) en médula ósea, en el 95% de los casos. Reordenamiento bcr/abl en sangre, se puede detecatr en el 60% de los casos en que el cromosoma Ph es negativo.

Policitemia vera

Se caracteriza por la expansión clonal de una célula pluripotencial que origina una maduración de todas las series sanguíneas pero en la que predomina la hiperplasia mieloide.
HEMOGRAMA Y MMORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Incremento de la cifra de hematíes (más de 5,5 x 10^12/l), de hemoglobina (más de 17-22 g/dl) y del hematócrito. En general se observa microcitosis, hipocromía y policromatofilia. Leucocitosis, en torno a 15-20.000/ml, a expensas de la serie granulocítica y en ocasiones con mieloma, basofilia y/o eosinofilia. Trombocitosis en la mitad de los caoss. La fosfatasa alcalina leucocitaria está incrementada en la mayoría de los pacientes.
MIELOGRAMA
Hiperplasia global de todas las series y en todos los estadios evolutivos, blastos inicialmente menores del 5%. Predominio de la hiperplasia eritroide. En cultivo de medio semisólido de la médula se observa crecimiento espontáneo de colonias eritroides, no dependiente de eritropoyetina. Disminución del hierro medular.
BIOQUÍMICA
Incremento de la masa eritrocitaria circulante. Se realiza la medición mediante Cr^51 y se valora como aumentada si es un 25% auperior al valor de un individuo con la misma edad, sexo y peso. Aumento de LDH. Aumento de vitamina B12 y ácido fólico. Aumento de ácido úrico. Saturación arterial de oxígeno mayor o igual al 92%. Niveles de eritropoyetina sérica normales o disminuidos.
GENÉTICA
Sólo en el 15% se encuentran alteraciones citogenéticas en el cariotipo, las más frecuentes 13q-, 20q, +8, +9. Casi todos los pacientes presentan la mutación somática V617F en el gen JAK2, encargado de codificar una proteincinasa citoplasmática.

Trombocitemia esencial

Es el síndrome mieloproliferativo crónico más frecuente en nuestro medio, caracterizado por una trombocitosis persistente fruto de la hiperplasia megacariocítica medular.
HEMOGRAMA Y MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Trombocitosis, con frecuencia intensa. Leucocitos normales o leucocitosis discreta. Basofilia, habitualmente inferior al 3%. Hemoglobina normal aunque en casos de sangrado puede observarse anemia microcítica e hipocrómica, típica de la ferropenia. La fosfatasa alcalina leucocitaria puede ser normal o encontrarse incrementada. Alteraciones en la agregación plaquetaria: hipoagregación con adrenalina, ADP y colágeno.
MIELOGRAMA
Hiperplasia megacariocítica. El hierro medular y los sideroblastos son normales o se encuentran ligeramente disminuidos. En la biopsia ósea puede observarse incremento de la reticulina. Crecimiento endógeno de precursores circulantes eritroides y/o megacariocíticos.
BIOQUÍMICA
Aumento de LDH. Aumento de ácido úrico. Masa eritrocitaria normal.
GENÉTICA
Sólo en el 5% se encuentran alteraciones citogenéticas en el cariotipo, las más frecuentes 13q-, 20q, +8, +9. la mitad de los pacientes presentan la mutación somática V617F en el gen JAK2, encargado de codificar una proteincinasa citoplasmática.

Mielofibrosis idiopática

Se caracteriza por la fibrosis medular que condiciona una hematopoyesis extramedular y un síndrome leucoeritroblástico en sangre periférica.
HEMOGRAMA Y MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Leucocitosis superior a 25 x 10^9/l en el 10% de los casos. Más frecuente es la leucopenia. Mielemia, presencia de formas inmaduras en todos los estadios (mieloblastos, mielocitos, metamielocitos, cayados) asociada a la presencia de eritroblastos en sangre periférica. Presencia de blastos circulantes. Trombocitosis en una cuarta parte de los casos. Trombocitopenia en otra cuarta parte de los casos. Anemia, inicialmente moderada, normocítica y normocrómica. Intensa anisopoiquilocitosis y dacriocitosis. La fosfatasa alcalina leucocitaria puede ser normal o encontrarse incrementada.
MIELOGRAMA
Con frecuencia la punción es «blanca», es decir, sin grumo medular en el aspirado, debido a la intensa fibrosis medular. Displasia megacariocítica. Fibrosis medular con dilatación sinusoidal.
BIOQUÍMICA
Aumento casi constante de LDH. Aumento de ácido úrico. Aumento de la fosfatasa alcalina secundario a hematopoyesis extramedular hepática. Disminución del colesterol y de la albúmina.
GENÉTICA
Se observan alteraciones citogenéticas en el cariotipo hasta en un 50% de los casos. Las más frecuentes 13q-, 20q, +8. La mitad de los pacientes presentan la mutación somática V617F en el gen JAK2, encargado de codificar una proteincinasa citoplasmática.

Síndrome hipereosinofílico idiopático

Son un conjunto heterogéneo de procesos, que aunque no se consideran propiamente dentro de los síndromes mieloproliferativos crónicos, tienen un marcado carácter mieloproliferativo y origen clonal primario en algunos casos (conocidos en la clasificación OMS como leucemia eosinofílica crónica) o en relación con procesos clonales de linfocitos T en otros o sin clonalidad evidente (conocidos en la clasificación OMS como síndrome hipereosinofílico idiopático). El diagnóstico se basa en la presencia mantenida durante 6 meses de una eosinofilia superior a 1,5 x 10^9/l sin causa justificante y asociado a trastornos de órganos por infiltración eosinofílica.

HEMOGRAMA Y MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Leucocitosis inferior a 25 x 10^9/l en la mayoría de los casos. Leucocitosis superiores se han asociado a mal pronóstico. Mielemia ocasional. Basofilia frecuente. Eosinofilia superior a 1,5 x 10^9/l en todos los pacientes. Trombocitosis ocasional. Trombocitopenia en un tercio de los casos. Anemia normocítica y normocrómica en la mitad de los casos. Frecuentes anomalías morfológicas de los eosinófilos (vacuolización o desgranulación citoplasmática, hipersegmentación nuclear).
MIELOGRAMA
Hiperplasia eosinofílica con presencia de formas inmaduras y frecuentes rasgos displásicos (vacuolización o desgranulación citoplasmática, hipersegmentación nuclear). Fibrosis reticulínica.
BIOQUÍMICA
Aumento de la vitamina B12. Aumento de IgE en un tercio de los pacientes. Aumento de IL-3 e IL-5.
GENÉTICA
Normal en el síndrome hipereosinofílico idiopático. En la leucemia eosinofílica crónica se pueden identificar los siguientes trastornos:

  • Reordenamiento PDGFRalfa: bien asociado a delección en la zona 4q12 que origina el gen quimérico FIP1L1-PDGFRalfa (frecuente) o bien asociado a la translocación t(4:22) con reordenamiento BCR-PDGFRalfa (muy poco frecuente)
  • Reordenamiento PDGFRbeta: habitualmente asociado a la translocación t (5:12) que da origen a ETV6-PDGFRbeta.
  • Reordenamiento 8p11

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