Pérdida de visión de comienzo agudo

Diagnóstico diferencial y signos característicos

Sospecha: papila óptica sonrosada y elevada con bordes borrosos +- capilares distendidos, y estrías hemorrágicas adyacentes, que progresa hacia una papila pálida y blanca con bordes pálidos. Pérdida gradual de la visión tras la alteración inicial.
Confirmación: campimetría. Imagen oftalmoscópica.

Sospecha: dolor a la palpación en el cuero cabelludo, claudicación mandibular, pérdida del pulso en la arteria temporal, pérdida brusca de la visión. VSG muy aum.
Confirmación: biopsia de la arteria temporal (puede hacerse poco después de iniciar la administración de prednisolona).

Sospecha: pérdida brusca de la visión. Puede ser total o parcial, en el campo superior o inferior.
Confirmación: en los primeros días, palidez retiniana, después, una arteria fina, blanca y filiforme

Sospecha: pérdida brusca de la visión, a menudo sólo en la mitad superior o inferior.
Confirmación: hemorragias retinianas superficiales extensas siguiendo la capa de fibras nerviosas, que únicamente pueden verse en la mitad superior o inferior de la retina.

Sospecha: pérdida brusca de la visión en un diabético y escaso reflejo rojo en la oftalmoscopia.
Confirmación: fotografía de la retina.

Pérdida de la visión de comienzo gradual

Diagnóstico diferencial y signos característicos

Sospecha: antecedentes de visaión borrosa de comienzo gradual y opacidad visible del cristalino en la exploración del reflejo rojo con el oftalmoscopio. En general, > 65 años o antecedentes de un cuadro subyascente (a menudo ya conocido; la catarata se desarrolla posteriormente).
Confirmación: imagen oftalmoscópica.

Sospecha: pérdida gradual de la visión central, gran cicatriz central blanco-amarillenta o una hemorragia cuando el paciente mira a la luz del oftalmoscopio.
Confirmación: imagen oftalmoscópica.

Sospecha: visión borrosa (en la fase aguda), pérdida gradual de la visión y pérdida visual “parcheada”: escotomas.
Confirmación: la exploración del campo visual muestra zonas parcheadas, irregulares de pérdida de la visión. En el ojo, las áreas correspondientes muestran despigmentación irregular con zonas centrales densamente pigmentadas. Pruebas tales como RxT, serología, esputo o biopsia pulmonar para establecer la causa subyacente.

Sospecha: pérdida gradual de la visión, papila con excavación profunda.
Confirmación: imagen oftalmoscópica de excavación profunda con una lámina cribiforme visible y desplazamiento nasal de los vasos. Pérdida del campo periférico. Ascenso de la presión intraocular.

Sospecha: pérdida gradual de la visión en un ojo sin otros síntomas y papila pálida con bordes nítidos.
Confirmación: imagen oftalmoscópica de una papilas blanca y pálida sin otras características, que puede asociarse a vasos delgados, filiformes.

Diagnóstico diferencial y signos característicos

Sospecha: ptosis, diplopia y estrabismo máximo al mirar hacia arriba y adentro; por tanto, y en consecuencia, en caso de pérdida total el ojo mira hacia abajo y hacia afuera. Pupila dilatada (excepto en la diabtes mellitus, la sífilis y la isquemia del tronco del encéfalo, en las que la pupila no esta dilatada).
Confirmación: otras lesiones de pares craneales que forman un patrón, radiografía A-P y lateral del cráneo, imagen de TC o RM

Sospecha: diplopía y estrabismo máximo al mirar hacia abajo y hacia dentro. Visión doble al leer y bajar escaleras.
Confirmación:
otras lesiones de pares craneales que forman un patrón . Imagen de RM.

Sospecha: visión doble al mirar en la dirección del músculo afectado. La cabeza gira en dirección al músculo afectado.
Confirmación: otras lesiones de pares craneales que forman un patrón. Imagen de RM.

Sospecha: diplopia y estrabismo en todas las direcciones de la mirada.
Confirmación: TC o RM de la órbita o prueba del Tensilón positiva (el edrofonio disminuye la diplopía y el estrabismo en la miastenia).

Sospecha: alteración de la mirada conjugada (lentitud en la aducción del ojo y nistagmo en la abducción).
Confirmación: otros signos de lesión del tronco del encéfalo.

Sospecha: disminución o ausencia del tránsito intestinal, dolor a la palpación generalizado con rigidez “en tabla”.
Confirmación: RxA, la RxT en bipedestación demuestra presencia de gas bajo el diafragma.

Sospecha: disminución o ausencia del tránsito intestinal, dolor a la palpación generalizado con rigidez “en tabla”.
Confirmación: RxA, la RxT en bipedestación no muestra gas bajo el diafragma.

FARMACOCINETICA :
El Vd de trinitrato de glicerilo es de unos 3 l/Kg. y este volumen se aclara a tasas extremadamente rápidas, resultando en un t1/2 de unos 3 minutos. El CrCl es de 1 L/Kg./min excediendo en mucho el flujo sanguíneo hepático. Los sitios conocidos de metabolismo extrahepático incluyen hematíes y paredes vasculares. Los productos iniciales del metabolismo de trinitrato de glicerilo son nitrato inorgánico y los 1,2 y 1,3-dinitrogliceroles. Los dinitratos tienen un efecto vasodilatador menor que el del trinitrato de glicerilo, pero permanecen por más tiempo en el suero. Su contribución a la relajación del esfínter anal interno aún no es conocida. Los dinitratos son metabolizados después en mononitratos no vasoactivos y finalmente en glicerol y dióxido de carbono. En seis voluntarios sanos, la biodisponibilidad media de trinitrato de glicerilo aplicado al canal anal en forma de pomada al 0,2% fue aproximadamente el 50% de la dosis de 0,75 mg.

INDICACIONES :
- [FISURA ANAL]: Dolor asociado a la fisura anal crónica.

POSOLOGIA :
Vía rectal:
* Adultos y ancianos: 1,5 mg/ 12 horas. El tratamiento podrá continuarse hasta que el dolor remita, hasta un máximo de 8 semanas.
* Niños y adolescentes: este medicamento no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
- Normas para la correcta administración: El dedo se puede recubrir, con película plástica o un dedil, antes de aplicar la pomada. El dedo se coloca al lado de la línea de 2,5 cm. para la dosificación que aparece en el envase exterior en el que se proporciona la pomada y se extrae una cantidad equivalente a la longitud de la línea sobre el extremo del dedo con una presión ligera sobre el tubo. La cantidad de pomada obtenida es aproximadamente 375 mg (1,5 mg de NTG). A continuación el dedo recubierto se inserta suavemente en el canal rectal hasta la articulación interfalángea distal y se aplica de forma circunferencial al canal rectal.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al principio activo “trinitrato de glicerilo” o a alguno de los excipientes, o reacciones idiosincrásicas a otros nitratos orgánicos.
- Donantes de óxido nítrico (NO), tales como dinitrato de isosorbida y nitrito amílico o nitrito butílico.

PRECAUCIONES :
- Tratamiento concomitante con citrato de sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo o con donantes de óxido nítrico (NO), tales como dinitrato de isosorbida y nitrito amílico o nitrito butílico.

- [HIPOTENSION ORTOSTATICA] , hipotensión o hipovolemia no corregida, ya que el empleo de trinitrato de glicerilo en estas condiciones podría producir graves cuadros de hipotensión o shock.

- [HIPERTENSION INTRACRANEAL] (p.e. traumatismo craneoencefálico o hemorragia cerebral) o circulación cerebral insuficiente.

- [MIGRAÑA] o dolores de cabeza recurrentes.

- [ESTENOSIS AORTICA] o [ESTENOSIS MITRAL]

- [CARDIOMIOPATIA] obstructiva hipertrófica.

- [PERICARDITIS] constrictiva o taponamiento pericárdico.

- [ANEMIA] severa.

- [GLAUCOMA EN ANGULO CERRADO]

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE
- Esta formulación contiene propilenglicol y lanolina que pueden provocar irritaciones o reacciones cutáneas (p.e., dermatitis por contacto).
- Advierta a su médico si esta tomando otra medicación.
- No use este medicamento si está embarazada o pudiera estarlo.
- Se recomienda el reblandecimiento de las heces aumentando la ingesta de fibra en forma de salvado o usando un laxante formador de masa. El uso a corto plazo de preparaciones con un anestésico local suele ser beneficioso.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
- La relación riesgo/beneficio de este medicamento debe determinarse en cada paciente. Algunos pacientes pueden experimentar dolores de cabeza graves a consecuencia del tratamiento. En algunos casos se recomienda volver a evaluar la dosis y determinar la adecuada. En los pacientes en que se considera que la relación riesgo/beneficio es negativa, se deberá interrumpir el tratamiento y se deberán instaurar otras medidas terapéuticas o quirúrgicas.
- Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal grave.
- La hipotensión excesiva, especialmente durante periodos prolongados de tiempo, debe evitarse por los posibles efectos deletéreos en el cerebro, corazón, hígado y riñones derivados de la deficiente perfusión y el riesgo asociado de isquemia, trombosis y alteraciones funcionales de estos órganos.
- Debe aconsejarse a los pacientes que cambien de postura despacio cuando pasan de posiciones tumbadas o sentadas a posiciones verticales para minimizar la hipotensión postural. Este consejo reviste particular importancia para los pacientes con volumen sanguíneo reducido y que se encuentran en tratamiento diurético. La hipotensión inducida por trinitrato de glicerilo puede venir acompañada de bradicardia paradójica y aumento de la angina de pecho. Los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles al desarrollo de hipotensión postural, en particular si se levantan repentinamente. El alcohol puede aumentar los efectos hipotensivos del trinitrato de glicerilo.
- Si el médico opta por utilizar pomada de trinitrato de glicerilo en pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva, se deberá monitorizar cuidadosamente su estado clínico y hemodinámico para evitar los riesgos potenciales de la hipotensión y la taquicardia. Si aumentan las hemorragias asociadas a hemorroides, se debe interrumpir el tratamiento.
- De persistir el dolor anal, será necesario obtener un diagnóstico diferencial para excluir otras causas del dolor.

INTERACCIONES :
- Acetilcisteína. La acetilcisteína podría potenciar los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina y sus reacciones adversas a dosis muy elevadas (100 mg/kg).
- Alcohol etílico. La administración conjunta de nitroglicerina con etanol podría dar lugar a una potenciación de los efectos hipotensores de la nitroglicerina. Se recomienda evitar el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con nitroglicerina.
- Alteplasa. La nitroglicerina podría reducir la actividad trombolítica de la alteplasa. Se recomienda evitar la asociación.
- Apomorfina. Ambos fármacos podrían dar lugar a disminuciones significativas de la presión arterial, especialmente con dosis de apomorfina superiores a 5 mg.
- Dihidroergotamina. La nitroglicerina podría incrementar la absorción intestinal de dihidroergotamina, que a su vez podría oponerse a los efectos vasodilatadores coronarios del nitrato.
- Heparina. La administración conjunta de heparina con nitroglicerina podría dar lugar a una reducción de la actividad terapéutica de la heparina. Se recomienda vigilar el TPTA (tiempo parcial de tromboplastina activada) y ajustar la dosis de heparina al iniciar o suspender un tratamiento con nitroglicerina, si fuera necesario.
- Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo). La administración conjunta de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 con un nitrato podría dar lugar a una potenciación de los efectos farmacológicos de ambos fármacos, causando una hipotensión grave que podría dar lugar a parada cardíaca. Se recomienda evitar la asociación entre nitroglicerina y fármacos para la disfunción eréctil, y esperar a administrar nitroglicerina hasta pasadas al menos 48 horas de la última dosis del inhibidor de la fosfodiesterasa.
Además de estas interacciones, hay que tener presente que los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina podrían aumentar el riesgo de hipotensión al asociarlo a otros fármacos como IECA, beta-bloqueantes, diuréticos u otros antihipertensivos, así como antidepresivos tricíclicos.
No se puede excluir que la nitroglicerina cuando se administra por vía rectal no interacciones con ácido acetilsalicílico y otros AINE, tal y como pasa cuando se administra por vía sublingual, parenteral o transdérmica.

ANALISIS CLINICOS :
- La nitroglicerina puede interferir con la medición de las catecolaminas y el ácido vanilmandélico en orina ya que aumenta la excreción de estas sustancias.

EMBARAZO :
Categoría C de la FDA. Por ausencia de datos sobre seguridad y eficacia no se recomienda el uso de este medicamento durante el embarazo.

LACTANCIA :
No se sabe con certeza si el trinitrato de glicerilo se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos perjudiciales sobre el lactante, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Este medicamento puede provocar mareos, aturdimiento, visión borrosa, dolores de cabeza o cansancio en algunos pacientes, especialmente cuando se usa por primera vez. Se recomienda no conducir o utilizar maquinaria peligrosa mientras no se tenga la certeza de que este medicamento no le afecta de forma adversa.

REACCIONES ADVERSAS :
- Sistema nervioso: [CEFALEA], los dolores de cabeza leves, moderados y graves fue del 18%, 25% y 20%, respectivamente. Los pacientes con antecedentes de migraña o dolores de cabeza recurrentes tuvieron un riesgo mayor de desarrollar dolores de cabeza durante el tratamiento.
(1-10%): [MAREO].
- Gastrointestinales: (1-10%): [NAUSEAS]. (0.1-1%): [DIARREA], malestar anal, [VOMITOS], [HEMORRAGIA RECTAL], trastorno rectal.
- Piel: (0.1-1%): [IRRITACION CUTANEA] y [PRURITO].
- Cardiovasculares: [HIPOTENSION]. (0.1-1%): [TAQUICARDIA]. Con nitroglicerina s ha informado de síncopes, angina creciente e hipertensión de rebote, pero todos son casos poco frecuentes.
- Inmunológicas: Excepcionalmente, [ANAFILAXIA].

SOBREDOSIS :
Una sobredosis accidental de este medicamento podría dar lugar a hipotensión y taquicardia refleja. No se conoce ningún antagonista específico a los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina, y no se ha sometido ninguna intervención a estudio controlado como tratamiento para la sobredosis de nitroglicerina. Dado que la hipotensión asociada con sobredosis de nitroglicerina es el resultado de la venodilatación y la hipovolemia arterial, una terapia prudente en esta situación debe orientarse a aumentar el volumen de fluidos centrales. La elevación pasiva de las piernas del paciente puede ser suficiente, pero puede ser también necesaria la perfusión intravenosa de sueros salinos normales u otros líquidos similares. En casos excepcionales de hipotensión severa o shock, puede ser necesario instaurar medidas de resucitación. Asimismo, la dosis excesiva puede producir metahemoglobinemia, que debe tratarse con infusión de azul de metileno.

ACCION Y MECANISMO :
- Antiepiléptico. La eslicarbazepina es un anticonvulsivante del tipo carboxamida, relacionado estructuralmente con los antidepresivos tricíclicos. Su mecanismo de acción no es todavía bien conocido, si bien se ha comprobado que es capaz de estabilizar a los receptores de sodio voltaje-dependientes en su estado inactivo, impidiendo su paso a activados, y previniendo así la generación de potenciales de acción neuronales repetitivos.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
La farmacocinética del acetato de eslicarbazepina es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéutica (400-1200 mg/24 h).
- Absorción: El acetato de eslicarbazepina es un profármaco que se hidroliza rápida y completamente en el organismo al metabolito activo, eslicarbazepina. Se estima que la biodisponibilidad es alta, ya que hasta el 90% de la dosis se recupera en orina. La Tmax de eslicarbazepina se alcanza al cabo de 2-3 h.
- Distribución: Unión a proteínas baja (<40%). El estado estacionario se alcanza al cabo de 4-5 días tras dosis diarias repetidas.
- Metabolismo: El acetato de eslicarbazepina se transforma en eslicarbazepina, y minoritariamente en R-licarbazepina y oxcarbazepina (ambos activos). Posteriormente estas cuatro formas se transforman en glucurónidos.
Capacidad inductora/inhibidora enzimática: Inductor leve in vitro de CYP3A4 y UDP-glucuronil-transferasa (UGT1A1). Inhibidor leve de CYP2C19.
- Excreción: Fundamentalmente por vía renal en forma de eslicarbazepina (54%) y glucurónido (27%). Presenta una t1/2 de 10-20 h (adultos sanos) y 13-20 h (epilépticos).
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Niños: No se ha evaluado.
- Insuficiencia renal: Disminución del CLt en función del grado de funcionalidad renal. Eslicarbazepina es hemodializable.
- Insuficiencia hepática: No se ha evaluado en pacientes graves (clase C de Child-Pugh), si bien en casos moderados (clase B de Child-Pugh) no se ve afectada.
La farmacocinética no parece alterarse en pacientes ancianos (salvo aquellos con insuficiencia renal moderada a grave) ni en función del sexo.

INDICACIONES :
- [EPILEPSIA]. Tratamiento coadyuvante de adultos con [CRISIS EPILEPTICAS PARCIALES], así como [CRISIS EPILEPTICAS GENERALIZADAS] secundarias.
No se ha evaluado la eficacia de eslicarbazepina para crisis epilépticas generalizadas primarias, por lo que en este caso no se recomienda su empleo.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, oral: Inicialmente 400 mg/24 h. Tras 1-2 semanas, aumentar a 800 mg/24 h. En función de respuesta, podría aumentarse hasta dosis máxima de 1200 mg/24 h.
Debe usarse junto con la medicación habitual.
Suspensión del tratamiento: Los antiepilépticos deben retirarse gradualmente para evitar la aparición de convulsiones de rebote.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal:
* Insuficiencia leve (CLcr 60-90 ml/min): Precaución.
* Insuficiencia moderada (CLcr 30-60 ml/min): Iniciar 400 mg cada 2 días. Aumentar al cabo 1-2 semanas a 400 mg/24 h. Podría aumentarse aún más en función de respuesta y tolerabilidad.
* Insuficiencia grave (CLcr < 30 ml/min): Contraindicado.
- Insuficiencia hepática: Contraindicada en casos graves (clase C de Child-Pugh).
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Tomar con o sin alimentos.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a eslicarbazepina, a otras carboxamidas o a cualquier otro componente del medicamento.
- Bloqueo cardiaco grave (grados II o III). Podría verse agravado.
- Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) o hepática grave (clase C de Child-Pugh). No se ha evaluado la seguridad y eficacia.

PRECAUCIONES :
- [INSUFICIENCIA RENAL]. Riesgo de toxicidad por acumulación de eslicarbazepina. Se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia leve (CLcr 60-90 ml/min) y reducir la dosis en casos moderados (CLcr 30-60 ml/min) (véase Posología). Contraindicado en casos graves (Clcr < 30 ml/min) (véase Contraindicaciones).
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]. No se ha evaluado la seguridad y eficacia, si bien parece que en casos moderados (clase B de Child-Pugh) la farmacocinética no se ve alterada. Contraindicado en casos graves (clase C de Child-Pugh) (véase Contraindicaciones).
- [ARRITMIA CARDIACA]. Eslicarbazepina ha dado lugar a alteraciones electrocardiográficas del intervalo PR, por lo que se aconseja extremar las precauciones en caso de arritmias en la conducción, como [BLOQUEO CARDIACO] leve (grado I), [HIPOTIROIDISMO] o pacientes tratados con fármacos que pudieran alterar dicho intervalo. Se recomienda evitar en caso de alteraciones graves de la conducción (véase Contraindicaciones).
- [HIPONATREMIA]. En casos poco frecuentes (<1%) se ha comunicado hiponatremia, normalmente asintomática, pero que podría cursar con convulsiones, confusión e inconsciencia. El riesgo de hiponatremia en mayor en pacientes que reciben altas dosis de eslicarbazepina, presentan nefropatía previa o están en tratamiento con fármacos que puedan producir hiponatremia (diuréticos). Se recomienda monitorizar los niveles de sodio antes y durante el tratamiento, especialmente en caso de observarse síntomas de hiponatremia. Si el paciente desarrollase este desequilibrio, suspender el tratamiento.
- Reacciones cutáneas graves. La presencia del alelo HLA-B*1502 (observada en pacientes tailandeses y chinos de etnia Han, pero muy raramente en pacientes caucásicos) en pacientes tratados con carbamazepina se ha relacionado con la aparición de síndrome de Stevens-Johnson. No se han observado reacciones adversas cutáneas graves en tratamiento con eslicarbazepina. Se recomienda que en pacientes de origen oriental se determine, si fuera posible, la presencia de este alelo.
- [TENDENCIAS SUICIDAS]. El tratamiento con antiepilépticos para ciertas indicaciones se ha relacionado con un incremente de ideas y tentativas de suicidio, aunque se desconoce el mecanismo. Los pacientes deberán vigilarse estrechamente, especialmente por parte de los cuidadores, por si apareciesen dichas ideas.
- Crisis epilépticas generalizadas primarias. No se ha evaluado su seguridad y eficacia, por lo que se recomienda no emplear.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Eslicarbazepina puede tomarse con o sin alimentos.
- No debe suspenderse nunca de forma brusca un tratamiento con antiepilépticos.
- Las mujeres en edad fértil deberán emplear anticonceptivos de barrera durante el tratamiento, así como hasta el final del ciclo menstrual tras su interrupción.
- Debe advertirse al médico y/o farmacéutico si apareciesen cambios del humor o comportamiento, así como ideas suicidas.
- Los medicamentos antiepilépticos presentan riesgos durante el embarazo, si bien la propia enfermedad también puede producir efectos adversos en la madre y el niño. Las mujeres epilépticas que deseen tener un hijo, deberán consultar con su especialista cuál debe ser la medicación más adecuada durante el embarazo. No se recomienda suspender el tratamiento antiepiléptico en la mujer embarazada, ya que podría ser perjudicial para la madre y el niño.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- No se ha evaluado su seguridad y eficacia en pacientes con epilepsias generalizadas primarias.
- Determinar la presencia del alelo HLA-B*1502 en pacientes orientales antes de iniciar el tratamiento.
- Vigilar al paciente por si apareciesen cambios en el comportamiento, así como ideas o tentativas suicidas.
- Monitorización:
* Niveles de sodio al inicio y durante el tratamiento, así como si se desarrollasen síntomas de hiponatremia.
* Electrocardiograma. Periódicamente ante el riesgo de prolongación del intervalo PR.
- Uso de antiepilépticos en el embarazo. Se recomienda seleccionar adecuadamente el tratamiento más adecuado, empleándolo a las dosis mínimas eficaces y a ser posible en monoterapia. La administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo es muy importante para prevenir posibles daños al feto, si bien en ocasiones se recomienda realizar estudios prenatales específicos para comprobar posibles alteraciones. En las últimas semanas de embarazo y primeros días de vida del neonato es aconsejable administrarle vitamina K para prevenir hemorragias.

INTERACCIONES :
Eslicarbazepina se comporta como inductor leve (muy inferior a carbamazepina) de CYP3A4 y UDP-glucuronil-transferasa, así como inhibidor del CYP2C19. Los niveles enzimáticos inducidos pueden tardar en recuperarse 2-3 semanas.
- Anticoagulantes orales. Eslicarbazepina redujo de forma leve (23%) pero significativa los niveles de S-warfarina, sin afectar a la R-warfarina ni al poder anticoagulante. No obstante, se aconseja evaluar el INR en las primeras semanas al inicio o suspensión del tratamiento.
- Anticonceptivos orales. Eslicarbazepina redujo los niveles de etinilestradiol (42%) y levonorgestrel (37%) por inducción de CYP3A4. Las mujeres en edad fértil deberán emplear otros métodos anticonceptivos alternativos durante el tratamiento, y hasta el final del ciclo en el que se interrumpa eslicarbazepina.
- Antiepilépticos.
* Carbamazepina: Se ha comunicado mayor incidencia de RAM, especialmente diplopía, alteraciones en la coordinación y mareos. En la administración concomitante de eslicarbazepina y de carbamazepina dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de eslizarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina.
* Fenitoína: Se han observado aumento de niveles de fenitoína (por inhibición de CYP2C19) y reducción de eslicarbazepina (por inducción de glucuronidación). Podría ser necesario aumentar dosis de eslicarbazepina y reducir la de fenitoína.
* Lamotrigina: Riesgo mínimo de interacción al eliminarse ambas por glucuronidación, que es inducida por eslicarbazepina. Si bien se han notificado reducciones de niveles plasmáticos de lamotrigina (15%), no parece ser necesario un ajuste posológico, si bien se aconseja precaución.
* Oxcarbazepina: Evitar la asociación ya que al ser éste un metabolito de eslicarbazepina podría dar lugar a toxicidad.
Eslicarbazepina no parece alterar la farmacocinética de levetiracetam y valproato, y produce una reducción mínima (18%) en los niveles de topiramato, que no requiere reajuste.
- IMAO. Debido a su similitud con ADT, existe riesgo potencial de interacción con IMAO y crisis hipertensivas.
No se ha encontrado interacción farmacocinética con digoxina (sustrato de glicoproteína P).
- Simvastatina: la administración conjunta con eslicarbazepina reduje en un 50% la exposición sistémica de la
simvastatina, probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina.

ANALISIS CLINICOS :
- Hematocrito. Reducciones poco frecuentes (0,1-1,0%).
- Hemoglobina. Reducciones poco frecuentes (0,1-1,0%).
- Sodio. Reducciones poco frecuentes (0,1-1,0%). Normalmente asintomáticas, si bien en ocasiones es clínicamente manifiesta. En esta situación, suspender el tratamiento.
- Triyodotironina. Reducciones poco frecuentes (0,1-1,0%).
- Tiroxina. Reducciones poco frecuentes (0,1-1,0%).
- Transaminasas. Aumentos poco frecuentes (0,1-1,0%).
- Triglicéridos. Aumentos poco frecuentes (0,1-1,0%).

EMBARAZO :
La eslicarbazepina no dio lugar a teratogenicidad en ratas y conejas preñadas, aunque se relacionó con alteraciones esqueléticas en hembras de ratones preñadas. A dosis maternotóxicas en rata, ratón y coneja se produjeron efectos embriotóxicos como reducciones del peso fetal, retraso en la osificación, alteraciones esqueléticas y orgánicas leves. En ratas y ratones se observó un retraso en la madurez sexual de la primera generación.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos con eslicarbazepina, por lo que su utilización sólo se acepta si no existen alternativas terapéuticas más seguras, y los beneficios superan los posibles riesgos.
La medicación antiepiléptica en general puede reducir los niveles de folatos, situación que se ha relacionado con malformaciones congénitas, especialmente a nivel del tubo neural. Por dicha razón, la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo es especialmente importante en estas mujeres, si bien se desconoce la eficacia real de esta medida. Por dicha razón puede ser recomendable poner esta situación en conocimiento de la madre y ofrecer un diagnóstico prenatal específico. Se ha comprobado que los tratamientos combinados con antiepilépticos suelen ser más peligrosos que en monoterapia, por lo que siempre que sea posible, se preferirá esta opción.
No obstante, hay que tener en cuenta que la propia epilepsia incrementa el riesgo de teratogenicidad de 2-3 veces con respecto a mujeres sanas, especialmente la incidencia de labio leporino y malformaciones cardiovasculares y del tubo neural. Además, la suspensión de un tratamiento antiepiléptico por parte de estas mujeres podría agravar la enfermedad, siendo perjudicial tanto para la madre como para el niño.
Las mujeres epilépticas que deseen quedarse embarazadas, deberán consultar previamente con un especialista para seleccionar una medicación adecuada durante el embarazo. La dosis a administrar será la mínima eficaz, y siempre que sea posible se administrará en monoterapia, especialmente en el primer trimestre.
Además, la administración de fármacos antiepilépticos ha dado lugar a cuadros hemorrágicos en neonatos, por lo que se recomienda administrar vitamina K en las últimas semanas del embarazo y en los primeros días de vida del neonato.
Efectos sobre la fertilidad: La administración de eslicarbazepina dio lugar a una reducción en la fertilidad en ratas hembras, así como una disminución de las implantaciones y embriones vivos en ratón.

LACTANCIA :
Se desconoce si se excreta con la leche, aunque sí lo hace en la de animales, y las consecuencias que podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

ANCIANOS :
Existe una experiencia clínica muy limitada, por lo que se aconseja usar con precaución.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Los pacientes epilépticos no deberían conducir ni emplear maquinaria peligrosa debido a los propios síntomas de la enfermedad. Además, eslicarbazepina podría ocasionar mareos, alteraciones visuales y somnolencia al iniciar el tratamiento, afectando sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS :
En los ensayos clínicos controlados realizados, que incluyeron a casi 900 pacientes tratados con eslicarbazepina, las reacciones adversas fueron comunes (45,3% vs. 24,4% placebo), si bien la mayoría fueron de naturaleza leve a moderada, y asociadas a las primeras semanas de tratamiento.
Clasificación MedDRA de reacciones adversas: muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1,0%), raras (0,01-0,1%), puntuales (<0,01%).
- Digestivas: Frecuentes [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA]; poco frecuentes [DISPEPSIA], [GASTRITIS], [DOLOR ABDOMINAL], [SEQUEDAD DE BOCA], [DISTENSION ABDOMINAL], [DUODENITIS], [HIPERPLASIA GINGIVAL], [GINGIVITIS], [SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE], [MELENA], [ODINOFAGIA], [ESTOMATITIS], [ODONTALGIA]; raras [PANCREATITIS].
- Hepáticas: Poco frecuentes [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
- Cardiovasculares: Poco frecuentes [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION] (incluida [HIPOTENSION ORTOSTATICA]), [PALPITACIONES] y [BRADICARDIA] (incluyendo [BRADICARDIA SINUSAL]). Se han observado [ALTERACIONES DEL ELECTROCARDIOGRAMA] con prolongaciones en el intervalo PR, con [BLOQUEO CARDIACO] de grado I y [SINCOPE].
- Neurológicas/psicológicas: Muy frecuentes [MAREO] (especialmente al combinar con carbamazepina), [SOMNOLENCIA]; frecuentes [CEFALEA], [TEMBLOR], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [PERDIDA DE ATENCION]; poco frecuentes [INSOMNIO], [APATIA], [DEPRESION], [NERVIOSISMO], [AGITACION], [HIPERACTIVIDAD], [CONFUSION], [ALTERACIONES DEL HUMOR], llanto, retraso psicomotor, [ESTRES], [PSICOSIS], [AMNESIA], [ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO], [AMNESIA], [HIPERSOMNIA], [SEDACION], [AFASIA], [DISESTESIA], [DISTONIA], [LETARGO], [TRASTORNOS DEL OLFATO], [ATAXIA] cerebelosa, [CONVULSIONES TONICO - CLONICAS], [NEUROPATIA PERIFERICA], trastornos en las fases del sueño, [NISTAGMO], trastornos del habla, [DISARTRIA], [HIPOESTESIA], [AGEUSIA].
- Respiratorias: Poco frecuentes [DISFONIA], [EPISTAXIS].
- Urinarias: Poco frecuentes [NICTURIA].
- Endocrinas: Poco frecuentes [HIPOTIROIDISMO], con reducciones en los niveles de hormonas T3 y T4.
- Aparato reproductor y mama: Poco frecuentes [DISMENORREA].
- Dermatológicas: Frecuentes [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]; poco frecuente [ALOPECIA], [ICTIOSIS], [EXCESO DE SUDORACION], [ERITEMA], trastornos de las uñas, [DERMATOSIS]. Al contrario que otras carboxamidas, no se han comunicado reacciones adversas cutáneas graves, pero la oxcarbazepina es metabolito de eslicarbazepina, por lo que no podrían descartarse.
- Alérgicas: Poco frecuentes [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD].
- Osteomusculares: Poco frecuentes [MIALGIA] y dolor en cuello y espalda.
- Oftalmológicas: Frecuentes [DIPLOPIA] (especialmente al combinar con carbamazepina), [VISION BORROSA]; poco frecuentes [OJO ROJO], [DOLOR OCULAR], [TRASTORNOS DE LA VISION], oscilopsia, alteración del movimiento binocular.
- Óticas: Frecuentes [VERTIGO]; poco frecuentes [OTALGIA], [TINNITUS], [SORDERA].
- Hematológicas: Poco frecuentes [ANEMIA]; raras [TROMBOPENIA], [LEUCOPENIA].
- Metabólicas: Poco frecuentes [AUMENTO DEL APETITO] con [OBESIDAD], [ANOREXIA] con [PERDIDA DE PESO] e incluso [CAQUEXIA], [DESEQUILIBRIO ELECTROLITICO] con [DESHIDRATACION] e [HIPONATREMIA], [HIPERTRIGLICERIDEMIA].
- Generales: Frecuentes [ASTENIA] y alteraciones en la marcha; poco frecuentes [MALESTAR GENERAL], [ESCALOFRIOS], [EDEMA MALEOLAR].

SOBREDOSIS :
Síntomas: Existen comunicaciones de vértigo, hemiparesia e inestabilidad al andar.
Tratamiento: No existe antídoto específico. En caso de sobredosis accidental, se instaurarán las medidas habituales de eliminación y se mantendrá al paciente vigilado, administrando tratamiento sintomático. La eslicarbazepina y sus metabolitos son eliminables mediante hemodiálisis.

FECHA DE APROBACION/REVISION DE LA FICHA :
Febrero, 2011.

ACCION Y MECANISMO :
La colagenasa de Clostridium histolyticum se compone de dos colagenasas (AUX-I y AUX-II), representativas de las dos clases principales de colagenasas (clase I y clase II). Estas colagenasas son polipéptidos monocatenarios formados por aproximadamente 1.000 aminoácidos de secuencia conocida, con un peso molecular (determinado mediante espectrometría de masas) de 114 kDa y 113 kDa, respectivamente.

En general, las colagenasas son proteinasas que hidrolizan colágeno en condiciones fisiológicas; una cuerda de Dupuytren esta compuesta principalmente de colágeno intersticial (de tipos I y III). Por ello, la inyección de esta mezcla de colagenasas en la cuerda de Dupuytren conduce a una rotura enzimática de ésta.

Esta mezcla de colagenasas de clase I (AUX-I) y de clase II (AUX-II) (en un conciente de masa concreto) presentan una especificidad similar y, a la vez, complementaria por el sustrato. Ambas escinden eficazmente el colágeno intersticial, pero en diferentes lugares de la molécula; además, muestran preferencia por diferentes conformaciones (triple hélice frente a desnaturalizada o escindida). Estas diferencias explican la capacidad de las dos clases de enzimas para digerir el colágeno de forma complementaria.
Las colagenasa de clase I inicia la hidrólisis del colágeno cerca de los extremos amino y carboxilo de los dominios de la triple hélice, y generan fragmentos proteolíticos grandes. En cambio, los lugares de escisión iniciales de la de clase II se sitúan en el interior de la molécula de colágeno y generan fragmentos de colágeno más pequeños. Ambas hidrolizan fácilmente la gelatina (colágeno desnaturalizado) y pequeños péptidos de colágeno, mientras que las colagenasas de clase II presentan una mayor afinidad por fragmentos de colágeno pequeños. Las de clase I escinden colágeno de triple hélice insoluble con una mayor afinidad que las de clase II. Por tanto, juntas ejercen una amplia actividad hidrolítica sobre el colágeno.

La lisis de colágeno posterior a la administración de la mezcla de colagenasas de Clostridium histolyticum en una cuerda de Dupuytren es un proceso localizado y que no precisa ni produce niveles sistémicos cuantificables de AUX-I y AUX-II.

FARMACOCINETICA :
Vía intralesional: no existe una exposición sistémica cuantificable tras una inyección unica.
- Metabolismo: no es un sustrato del citocromo P450 u otras vías enzimáticas metabolizadoras de medicamentos. No se prevén metabolitos activos.

INDICACIONES :
- Tratamiento de la [CONTRACTURA DE DUPUYTREN] en pacientes adultos que presenten cuerda palpable.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, vía intralesional (en cuerda palpable de Dupuytren): 0,58 mg por inyección. El volumen de solución reconstituida que debe administrarse es diferente en función del tipo de articulación que se va a tratar (ver Normas Administración).
Aproximadamente 24 h después de la inyección, se efectuará si fuese necesario, el procedimiento de extensión del dedo para facilitar la rotura de la cuerda. Si no se logra una respuesta satisfactoria, puede repetirse la inyección y el procedimiento de extensión del dedo al cabo de aproximadamente
4 semanas. La inyección y el procedimiento de extensión del dedo se pueden realizar hasta un máximo de 3 veces por cuerda en intervalos de aproximadamente 4 semanas. Solamente se debe tratar una cuerda cada vez. Si la enfermedad ha dado lugar a varias contracturas, el tratamiento de cada cuerda debe hacerse en un orden secuencial. La experiencia actual se limita a un máximo de 3 inyecciones por cuerda y a un máximo de 8 inyecciones en total.
- Niños: debido a la falta de experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años, se desaconseja su uso.
- Ancianos: no se requiere ajuste de dosis.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: (para una descripción más detallada ver Info. Adicional: Instrucciones de uso).
- Inyección en la cuerda palpable de Dupuytren.
- Antes de su uso, Xiapex debe ser reconstituido utilizando únicamente el disolvente que se proporciona y empleando el volumen adecuado, que dependerá de la articulación que se va a tratar:
* articulaciones metacarpofalángicas (MF): utilizar 0,39 ml de disolvente.
* articulaciones interfalángicas proximales (IFP): utilizar 0,31 ml de disolvente
- A continuación se preparará el volumen de solución reconstituida preciso para administrar una dosis de 0,58 mg de Xiapex, que dependerá de nuevo de la articulación que se va a tratar:
* articulaciones MF: 0,25 ml de solución reconstituida.
* articulaciones IFP: 0,20 ml de solución reconstituida.
- Debe tenerse cuidado para inyectar la solución tan cerca del pliegue digital palmar como sea posible y no insertar la aguja a más de 2 ó 3 mm de profundidad. En las articulaciones IFP, no inyectar a más de 4 mm distales respecto al pliegue digital palmar.
- Colocar la aguja en la cuerda, teniendo cuidado de mantener la aguja dentro de la cuerda. Tras confirmar que la aguja está situada correctamente, inyectar aproximadamente un tercio de la dosis.
- A continuación, manteniendo en todo momento la aguja bajo la piel, retirar la punta de la aguja de la cuerda y situarla en un punto ligeramente más distal (aprox. 2-3 mm) respecto a la inyección inicial dentro de la cuerda e inyectar otro tercio de la dosis.
- Manteniendo de nuevo la aguja bajo la piel en todo momento, retirar la punta de la aguja de la cuerda y situarla por tercera vez en un lugar proximal a la inyección inicial (aprox. 2-3 mm) e inyectar la porción final de la dosis en la cuerda.
- El día siguiente a la inyección, determinar si se ha resuelto la contractura. Si aún presenta contractura de la cuerda, se realizará un procedimiento de extensión del dedo.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

PRECAUCIONES :
- [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD]. En ensayos clínicos se observaron reacciones alérgicas leves (prurito), pero no graves. Sin embargo, se debe estar preparado para tratar reacciones alérgicas locales o sistémicas graves que pudieran ocurrir después de la inyección del medicamento. Aunque los datos no evidencias un mayor riesgo de reacciones alérgicas graves con inyecciones repetidas, no se puede excluir esta posibilidad.
- [RUPTURA TENDINOSA] o lesión grave en la extremidad tratada. El medicamento únicamente debe inyectarse en la cuerda de Dupuytren. Puesto que el mecanismo de acción consiste en la hidrólisis del colágeno, se debe tener cuidado para evitar inyectar en tendones, nervios, vasos sanguíneos u otras estructuras de la mano que contengan colágeno, ya que podría dañarlas, con la posibilidad de provocar lesiones permanentes (rotura de tendón, lesiones de ligamentos). En casos de contracturas de Dupuytren adheridas a la piel existe un mayor riesgo de lesiones cutáneas sobre la piel que cubre la cuerda.
- [ALTERACIONES DE LA COAGULACION] y tratamientos anticoagulantes. Entre las posibles reacciones adversas se encuentran equimosis, contusión y hemorragia en el lugar de inyección. No se recomienda el uso en pacientes que hayan recibido anticoagulantes en los 7 días previos a la administración de la inyección, con la excepción de ácido acetilsalicílico (a una dosis máxima de 150 mg/día).
- Inmunogenicidad. Como con cualquier medicamento proteínico no humano, existe la posibilidad de que se desarrollen anticuerpos frente a las proteínas terapéuticas. En los ensayos clínicos se detectaron anticuerpos frente a los componentes proteínicos del medicamento (AUX-I y AUX-II) en aproximadamente el 90% de los pacientes a los 30 días de la primera inyección, y en el 100% tras una tercera o cuarta inyección. No se observó ninguna correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas. Puesto que las enzimas colagensasas presentan cierta homología de secuencia con las metaloproteinasas de la matriz (MMP) humanas, en teoría, los anticuerpos anti-medicamento podrían causar interferencias con las MMP humanas. No se han observado problemas de seguridad relacionados con la inhibición de MMP endógenas. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que aparezca un síndrome musculoesquelético (que sería progresivo y se caracterizaría por la presencia de artralgia, mialgia, rigidez articular, rigidez del hombro, edema de mano, fibrosis palmar y engrosamiento o formación de nódulos en los tendones).

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Se debe informar al médico si el paciente sigue un tratamiento anticoagulante, antes de que se realice la administración del medicamento.
- Se debe indicar a los pacientes que no deben flexionar ni extender los dedos de la mano tratada hasta que se haya completado el procedimiento de extensión del dedo, de forma que se reduzca la extravasación fuera de la cuerda. No deben intentar en ningún momento romper la cuerda por sí mismos
- Los pacientes deben elevar la mano tratada todo lo posible hasta el día siguiente al procedimiento de extensión del dedo.
- Se deberá contactar inmediatamente con el médico si aparecen indicios de infección (fiebre, escalofríos, enrojecimiento creciente o edema) o problemas para doblar el dedo después de haber remitido la hinchazón (síntomas de rotura de tendón).
- Los pacientes que deben volver a la consulta del médico al día siguiente a la inyección del medicamento para que examine la mano y efectúe un posible procedimiento de extensión del dedo para romper la cuerda.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Aunque no se han observado reacciones alérgicas graves, se recomienda estar preparado para tratar reacciones alérgicas locales o sistémicas graves que pudieran ocurrir después de la inyección del medicamento.
- La seguridad a largo plazo no se ha caracterizado de forma completa. Se desconoce el efecto del tratamiento sobre una intervención quirúrgica posterior, si ésta fuera necesaria.
- El medicamento únicamente debe inyectarse en la cuerda de Dupuytren. Se debe tener cuidado para evitar inyectar en estructuras de la mano que contengan colágeno, ya que podría dañarlas, con la posibilidad de provocar lesiones permanentes (rotura de tendón, lesiones de ligamentos). (Ver Normas para la correcta administración).

INTERACCIONES :
No se han realizado estudios de interacción, puesto a que no existe exposición sistémica cuantificable de las colagenasa de Clostridium histolyticum.
- Antibióticos tetraciclínicos, antracilclinicos, antraquinólicos. Tienen capacidad in vitro de inhibir la degradación del colágeno mediada por las metaloproteinas de la matriz. Aunque no hay indicios clínicos de interacción, no se recomienda utilizar las colagenasas de C. histolyticum en pacientes que haya seguido un tratamiento con estos antibióticos en los 14 días previos, puesto que podría tener efecto inhibitorio sobre la hidrólisis ejercida por las enzimas del medicamento.
- Anticoagulantes. Entre las posibles reacciones adversas se encuentran equimosis, contusión y hemorragia en el lugar de inyección. No se recomienda el uso en pacientes que hayan recibido anticoagulantes en los 7 días previos a la administración de la inyección, con la excepción de ácido acetilsalicílico (a una dosis máxima de 150 mg/día).

EMBARAZO :
No hay datos clínicos en embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad, embarazo o desarrollo embrionario/fetal. No se han realizado estudios sobre el parto o el desarrollo posnatal en animales, ya que los niveles del fármaco no son cuantificables en la circulación sistémica.
Los pacientes desarrollan anticuerpos frente al medicamento tras la administración repetida, no pudiéndose excluir una reacción cruzada entre dichos anticuerpos y las metaloproteinasas de la matriz (MMP) endógenas que intervienen en el embarazo y en el parto. No se conoce el riesgo potencial para los seres humanos en el parto y el desarrollo posnatal.

Por tanto, no se recomienda el uso durante el embarazo, debiendo posponerse el tratamiento hasta después del embarazo.

LACTANCIA :
No se prevén efectos en lactantes, puesto que la exposición sistémica en madres en período de lactancia es insignificante. Puede ser utilizado durante la lactancia.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de colagenasa de Clostridium histolyticum.

ANCIANOS :
No se han descrito problemas específicos en ancianos.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas podría ser considerable debido a que la hinchazón y el dolor podrían dificultar el uso de la mano tratada. También podrían ejercer una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas el mareo, las parestesias, la hipoestesia y la cefalea que se han notificado tras la inyección del medicamento.
Se debe indicar a los pacientes que eviten realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir y utilizar máquinas, hasta que sea seguro hacerlas o su médico se lo indique.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron reacciones locales en el lugar de inyección, como edema periférico (localizado en el lugar de inyección), contusión (incluida equimosis), hemorragia en la zona de inyección y dolor en el lugar de inyección. Las reacciones en el lugar de inyección fueron muy frecuentes, presentándose en la gran mayoría de los pacientes, siendo mayoritariamente de intensidad leve a moderada y remitiendo generalmente en un plazo de 1-2 semanas. Se notificaron reacciones adversas graves de rotura de tendón, tendinitis, otras lesiones de ligamento y síndrome de dolor regional complejo relacionadas con el medicamento.

Las reacciones adversas se describen a continuación en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), o poco frecuentes (0,1-1%).
- Digestivas: Frecuentes: [NAUSEAS]. Poco frecuentes: [DIARREA], [VOMITOS], dolor en la zona superior del abdomen.
- Hepáticas: Poco frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
- Cardiovasculares: Poco frecuentes: [HEMATOMA], [HIPOTENSION].
- Neurológicas/psicológicas: Frecuentes: [PARESTESIA], [HIPOESTESIA], sensación de ardor, [MAREO], [CEFALEA]. Poco frecuentes: síndrome de dolor regional complejo, monoplejía, síncope vasovagal, [TEMBLOR]; [DESORIENTACION], [AGITACION], [INSOMNIO], [IRRITABILIDAD], inquietud.
- Respiratorias: Poco frecuentes: [DISNEA], [HIPERVENTILACION].
- Genitourinarias: Poco frecuentes: [MASTALGIA] a la palpación, hipertrofia mamaria.
- Alérgicas/dermatológicas: Muy frecuentes: [PRURITO], [EQUIMOSIS]; [EDEMA MALEOLAR] (edema en el lugar de inyección y [EDEMA]), hemorragia en el lugar de inyección, [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION], hinchazón en la zona de inyección, dolor a la palpación. Frecuentes: ampolla con sangre, [AMPOLLAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ERITEMA], [EXCESO DE SUDORACION], [INFLAMACION], inflamación en la zona de inyección, hinchazón, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, calor en el lugar de inyección, vesículas en la zona de inyección, laceración cutánea. Poco frecuentes: [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD]; erupción eritematosa, erupción macular, eczema, hinchazón de cara, dolor en la piel, exfoliación de la piel, lesión de la piel, trastorno de la piel, costra, [TRASTORNOS DE LA PIGMENTACION], cambio de color en la zona de inyección, tirantez de piel; hinchazón local, anestesia en la zona de inyección, [DESCAMACION CUTANEA] en la zona de inyección, [IRRITACION CUTANEA] de la zona de inyección, [NODULOS] en el lugar de inyección, reacción en la zona de inyección; herida abierta, dehiscencia de herida.
- Osteomusculares: Muy frecuentes: dolor en una extremidad. Frecuentes: [DOLOR OSTEOMUSCULAR], hinchazón articular ([ARTRITIS]), [MIALGIA]. Poco frecuentes: masa axilar, dolor de la pared torácica, dolor de ingle, crepitación de las articulaciones, [RIGIDEZ ARTICULAR], molestias en miembros, [ESPASMO MUSCULAR], [MIASTENIA], molestia musculoesquelética, [RIGIDEZ MUSCULAR], [DOLOR CERVICAL], dolor de hombro; [RUPTURA TENDINOSA], lesión en ligamento.
- Oftalmológicas: Poco frecuentes: [EDEMA PALPEBRAL].
- Hematológicas: Muy frecuentes: [LINFADENOPATIA]. Frecuentes: dolor en ganglio linfático. Poco frecuentes: [TROMBOPENIA].
- Infecciosas: Poco frecuentes: [CELULITIS] en la zona de inyección.
- Generales: Frecuentes: dolor axilar, [CONTUSION]. Poco frecuentes: [MALESTAR GENERAL], [FIEBRE], [DOLOR], molestia, [ASTENIA], sensación de calor, [GRIPALES, SINTOMAS], [FIEBRE], nódulo linfático palpable, lesión traumática de miembro.

SOBREDOSIS :
Síntomas: Cabe esperar un aumento de reacciones locales en el lugar de inyección.
Tratamiento: sintomático y medidas de apoyo habituales.

INCOMPATIBILIDADES :
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes para reconstitución.

PERIODO DE VALIDEZ :
2 años.
Después de la reconstitución, se recomienda su uso inmediato. Una vez reconstituido puede conservarse a temperatura ambiente (20 – 25 ºC) durante un máximo de 1 hora o refrigerado a una temperatura de 2 – 8 ºC durante un máximo de 4 horas antes de su administración. Si se encuentra refrigerada, se debe dejar que la solución reconstituida vuelva a temperatura ambiente (20 – 25 ºC) durante aproximadamente 15 minutos antes de su uso.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION :
Conservar en nevera (2 – 8 ºC). No congelar.
Después de la reconstitución, puede conservarse a temperatura ambiente (20 – 25 ºC) durante un máximo de 1 hora o refrigerado a una temperatura de 2 – 8 ºC durante un máximo de 4 horas antes de su administración. Si se encuentra refrigerada, se debe dejar que la solución reconstituida vuelva a temperatura ambiente (20 – 25 ºC) durante aproximadamente 15 minutos antes de su uso.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN :
Consultar Info. Adicional: Instrucciones de uso.

FECHA DE APROBACION/REVISION DE LA FICHA :
2011, agosto.

ACCION Y MECANISMO :
- Antitumoral. El pazopanib es un inhibidor potente de tirosina-kinasas, que actúa inhibiendo a receptores de multitud de factor de crecimiento implicados en la angiogénesis y desarrollo tumoral, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, -2 y -3), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y del factor de células madre (c-KIT) entre otros.
La administración de pazopanib a animales de experimentación con tumores pulmonares daba lugar a una reducción de la angiogénesis y del crecimiento tumoral.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
- Absorción: Tras una dosis de 800 mg, se obtiene una Cmax de 19±13 mcg/ml al cabo de 3,5 h, con un AUC de 650±500 mcg·h/ml. Absorción se ve aumentada al machacar los comprimidos (AUC 46% mayor, Cmax duplicada y Tmax disminuyó 2 h).
Efectos de los alimentos: La ingestión junto con alimentos (pobres o ricos en grasas) duplicó Cmax y AUC.
- Distribución: Unión a proteínas plasmáticas elevada (>99%). Es sustrato de glicoproteína P y de la proteína de resistencia en carcinoma de mama (BCRP).
- Metabolismo: Metabolización por CYP3A4, y minoritariamente por CYP1A2 y CYP2C8. Se obtienen cuatro metabolitos, uno de los cuáles es tan potente como pazopanib en la inhibición de la proliferación de célula endotelial mediada por VEGF). Los otros son mucho menos potentes. Sin embargo, la exposición de todos estos metabolitos sólo constituye 6% de la exposición total de pazopanib, por lo que el efecto se debe sólo a éste.
Capacidad inductora/inhibidora enzimática: Inhibidor in vitro de algunas isoenzimas de citocromo P450 (CYP3A4, 2C8 y 2D6, y en menor medida 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 2E1), de la glucuronidación por UGT1A1 y del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1).
- Excreción: Fundamentalmente en heces y minoritariamente en orina (<4%). La t1/2 es de 30,9 h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: No se han apreciado diferencias farmacocinéticas en pacientes leves a moderados (CLcr 30-90 ml/min). Pazopanib no parece ser hemodializable.
- Insuficiencia hepática: En pacientes moderados (clase B de Child-Pugh) se duplica Cmax y AUC.

INDICACIONES :
- [CANCER DE RIÑON]. Tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de células renales avanzado, que hayan recibido previamente un tratamiento con citoquinas.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, oral: 800 mg/24 h, aunque en determinados pacientes podrían requerirse menores dosis. En éstos, cuando se necesite un reajuste posológico, se hará de forma escalonada en incrementos de 200 mg, en función de tolerabilidad, y sin superar 800 mg/24 h.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: Precaución en pacientes graves (CLcr < 30 ml/min). No parece necesario el reajuste en casos moderados a leves (CLcr 30-90 ml/min).
- Insuficiencia hepática: En insuficiencia moderada (definida como elevación de de la bilirrubina > 1,5-3 veces el LSN independientemente de los valores de ALT) se recomienda una dosis de 200 mg/24 h.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Ingerir los comprimidos enteros, sin masticar ni partir, con un vaso de agua. Se recomienda tomar al menos una hora antes o dos horas después de cualquier alimento, y todos los días más o menos a la misma hora.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a pazopanib o a cualquier otro componente del medicamento.
- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). No se ha evaluado la seguridad y eficacia. Ante el riesgo de acumulación, se recomienda evitar.
- Hipertensión arterial grave o descontrolada. Riesgo de crisis hipertensivas.
- Pacientes con [HEMOPTISIS], [HEMORRAGIA CEREBRAL] o [HEMORRAGIA DIGESTIVA] en los 6 meses previos. Riesgo de hemorragia clínicamente significativa.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene almidón. Los pacientes con alergia al almidón distinta de la enfermedad celíaca no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
- [INSUFICIENCIA RENAL] grave (CLcr < 30 ml/min). No se dispone de experiencia en estos pacientes, si bien parece que la funcionalidad renal no parece afectar a la eliminación de pazopanib. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes.
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]. El pazopanib se metaboliza en hígado, y los pacientes con insuficiencia hepática podrían sufrir una acumulación del fármaco. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe administrarse el tratamiento con precaución y bajo una estrecha vigilancia. Se recomienda que los pacientes con alteraciones leves de los parámetros hepáticos sean tratados inicialmente con 800 mg /24 h de pazopanib y con una dosis reducida de 200 mg/24 h en caso de insuficiencia hepática moderada. Pazopanib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
- [INSUFICIENCIA CARDIACA]. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave (clases II-IV NYHA).
- [HEPATOTOXICIDAD]. Se han comunicado aumentos de los niveles de transaminasas y bilirrubina, y casos de insuficiencia hepática, algunos mortales. Se recomienda monitorizar los parámetros hepáticos al inicio del tratamiento, cada 4 semanas durante los primeros 4 meses de tratamiento y a partir de entonces de manera periódica y cuando la situación clínica lo indique. Según estos parámetros, se tomarán las siguientes medidas:
* Niveles de transaminasas hasta 8 LSN, sin otras alteraciones hepáticas. Continuar el tratamiento monitorizando las transaminasas semanalmente hasta que los valores se reduzcan por debajo de 2,5 LSN o vuelvan a las cifras basales.
* Niveles de transaminasas > 8 LSN. Suspender pazopanib hasta que los valores se reduzcan por debajo de 2,5 LSN o vuelvan a las cifras basales. Una vez normalizados, reiniciar el tratamiento con una dosis disminuida, valorando los niveles de transaminasas semanalmente durante 8 semanas. En caso de que los niveles superen de nuevo 3,5 LSN, interrumpir definitivamente.
* Niveles de transaminasas > 3 LSN y bilirrubina > 2 LSN. Determinar la bilirrubina directa o conjugada, y si ésta es >35% de bilirrubina total, interrumpir pazopanib.
- [HIPERTENSION ARTERIAL]. Existen notificaciones de aumentos de la presión arterial, y casos de crisis hipertensivas, especialmente al inicio del tratamiento. La presión arterial del paciente deberá estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento. Si se produjese aumento de presión arterial (PAS > 140 mmHg; PAD > 90 mmHg), podría ser preciso reducir la dosis de pazopanib. En pacientes con hipertensión arterial grave y persistente, en los que el tratamiento antihipertensivo y la reducción de dosis de pazopanib sean ineficaces para controlar las cifras de presión arterial, se aconseja suspender el tratamiento.
- [TROMBOSIS]. Se han observado casos de [CARDIOPATIA ISQUEMICA] o [ICTUS]. Valorar la relación beneficio/riesgo en estos pacientes.
- [HEMORRAGIA]. Se recomienda usar con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia, como [TROMBOPENIA] o [ALTERACIONES DE LA COAGULACION], en los que podría predisponerse la aparición de hemorragia. Se recomienda evitar en caso de hemorragias clínicamente significativas en los seis meses previos (véase Contraindicaciones).
- [PERFORACION INTESTINAL] y [FISTULA], ante el riesgo de producir uno de estos cuadros.
- [PROLONGACION DEL INTERVALO QT]. Pazopanib ha dado lugar a prolongaciones del intervalo QT y [TORSADE DE POINTES]. Se aconseja precaución en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT, [ARRITMIA CARDIACA], [HIPOPOTASEMIA] o [HIPOMAGNESEMIA] o en tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otros fármacos que pudieran dar lugar a estas alteraciones electrocardiográficas. Se recomienda monitorizar a nivel basal y periódicamente el ECG y los niveles de electrolitos.
- [CIRUGIA]. Los inhibidores del VEGF interfieren con la cicatrización de las heridas. Se recomienda suspender pazopanib 7 días antes de una intervención quirúrgica programada, y no reiniciarlo hasta que la cicatrización sea adecuada.
- [HIPOTIROIDISMO]. Pazopanib podría ocasionar hipotiroidismo. Los pacientes hipotiroideos deberán estar adecuadamente tratados antes de comenzar el antitumoral. Monitorizar periódicamente la funcionalidad tiroidea.
- [PROTEINURIA]. Puede precipitar una proteinuria. Determinar los niveles basales de proteínas en orina y realizar análisis periódicos de orina. En caso de proteinuria grave con [SINDROME NEFROTICO], suspender el tratamiento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene almidón con gluten, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con [ENFERMEDAD CELIACA].

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Tragar los comprimidos enteros, sin partirlos ni masticarlos.
- Administrar la dosis al menos una hora antes de una comidas o dos horas después.
- Las mujeres en edad fértil deberán emplear medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Suspender pazopanib 7 días antes de una intervención quirúrgica programada.
- Advertir a las mujeres en edad fértil de la necesidad de usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. En caso de embarazo, valorar la necesidad del tratamiento y los riesgos fetales, comunicándoselo a la madre.
- Monitorización:
* Niveles de transaminasas y bilirrubina al inicio del tratamiento, cada 4 semanas en los primeros 4 meses y periódicamente a partir de entonces, o cuando la situación clínica lo indique.
* Presión arterial.
* ECG.
* Niveles de potasio y magnesio séricos.
* Niveles de TSH y hormonas tiroideas (T3 y T4).
* Análisis periódico de orina con determinación de proteinuria.

INTERACCIONES :
- Inductores enzimáticos. Pazopanib es sustrato de CYP3A4, glucoproteína P y BCRP, por lo que fármacos inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) podrían reducir su exposición sistémica y efectos farmacológicos. Se recomienda evitar la asociación si fuera posible.
- Inhibidores enzimáticos. Pazopanib es sustrato de CYP3A4, glucoproteína P y BCRP, por lo que fármacos inhibidores potentes del CYP3A4 (macrólidos, inhibidores de proteasa, antifúngicos azólicos, nefazodona, zumo de pomelo), de la glucoproteína P o del BCRP (lapatinib) podrían incrementar su exposición sistémica y toxicidad. Se recomienda evitar la asociación si fuera posible.
- Rosuvastatina. Podría modificar los efectos de rosuvastatina, sustrato de OATP1B1.
- Sustratos del citocromo P450. Pazopanib ha aumentado ligeramente in vitro la Cmax y AUC de midazolam (sustrato CYP3A4), dextrometorfano (2D6) y paclitaxel (3A4 y 2C8), aunque se desconoce si es suficiente como para producir una interacción clínicamente relevante. No parece interaccionar con cafeína (1A2), warfarina (2C9) u omeprazol (2C19).
- Alimentos. Los alimentos pueden aumentar la absorción de pazopanib, por lo que se recomienda administrar en ayunas una hora antes de las comidas ó dos horas después.

EMBARAZO :
Categoría D de la FDA. Pazopanib resultó ser embriotóxico y teratógeno en rata a dosis de 3 mg/kg/24 h (0,1 veces exposición en humanos), dando lugar a aumento de pérdidas pre y postimplantación, resorciones fetales, aumento de mortalidad embrional, disminución del peso fetal y anormalidades cardiovasculares (alteraciones del arco aórtico, arteria subclavia retroesofágica) y esqueléticas (osificación incompleta). En conejas se observó toxicidad materna a dosis de 30 mg/kg/24 h (0,01 veces exposición en humanos) con aborto, pérdidas postimplantación, reducción de la ingesta y pérdida drástica del peso.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se recomienda evitar durante el embarazo, salvo que los beneficios alcanzados para la madre fueron mayores que los posibles riesgos para el hijo. En caso de utilizarse, se notificará a la madre el riesgo para el feto.
Las mujeres en edad fértil deberán emplear medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento
Efectos sobre la fertilidad: Pazopanib redujo la fertilidad de hembras de rata, con disminución de cuerpo lúteo, aparición de quistes y atrofia testicular. En ratas macho no se alteró la fertilidad pero se asoció con disminución del peso testicular y del epidídimo y disminución en la producción de esperma.

LACTANCIA :
Se desconoce si se excreta con la leche, y las consecuencias que podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

ANCIANOS :
Existe una experiencia muy limitada en pacientes > 65 años, pero no se han descrito problemas específicos. No obstante, éstos podrían ser más sensibles a las reacciones adversas de pazopanib.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas de pazopanib se obtuvieron en los ensayos clínicos pivotal y de fase II realizados, con más de 580 pacientes que recibieron pazopanib. Las reacciones adversas más comunes fueron de naturaleza digestiva (náuseas, vómitos y diarrea), alteraciones en los niveles de transaminasas, hipertensión arterial y reacciones generales (anorexia y fatiga). También se produjeron reacciones adversas graves, fundamentalmente fenómenos trombóticos, hemorrágicos, así como perforaciones intestinales, algunas de las cuales fueron mortales.
Clasificación MedDRA de reacciones adversas: muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1,0%), raras (0,01-0,1%), puntuales (<0,01%).
- Digestivas: Muy frecuentes [DIARREA] (49%), [NAUSEAS] (27%) y [VOMITOS] (15%), [DOLOR ABDOMINAL] (10%); frecuentes [DISPEPSIA] (4%), [ESTOMATITIS] (4%), [FLATULENCIA] (3%), [DISTENSION ABDOMINAL] (3%); poco frecuentes [ULCERA BUCAL], [HEMORRAGIA DIGESTIVA], [PERFORACION INTESTINAL], [FISTULA], [HEMATEMESIS], [MELENA], [PANCREATITIS], [PERITONITIS].
- Hepáticas: Muy frecuentes [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (12-14%); frecuentes [HIPERBILIRRUBINEMIA] (3%); poco frecuentes [HEPATOTOXICIDAD], [ICTERICIA], [INSUFICIENCIA HEPATICA], [HEPATITIS].
- Cardiovasculares: Muy frecuentes [HIPERTENSION ARTERIAL] (38%); frecuentes [SOFOCOS] (2%); poco frecuentes [RUBORIZACION], [HEMORRAGIA], [BRADICARDIA], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ICTUS], [ICTUS], crisis hipertensivas, [ALTERACIONES DEL ELECTROCARDIOGRAMA] con prolongación del intervalo QT.
- Neurológicas/psicológicas: Muy frecuentes [TRASTORNOS DEL GUSTO] (16%); frecuentes [CEFALEA] (7%), [MAREO] (3%), [LETARGO] (2%), [PARESTESIA] (2%); poco frecuentes [NEUROPATIA PERIFERICA] sensorial, [HIPOESTESIA].
- Respiratorias: Frecuentes [EPISTAXIS] (3%), [DISFONIA] (3%); poco frecuentes [HEMOPTISIS], hemorragia pulmonar, [EMBOLIA PULMONAR].
- Urinarias: Frecuentes [PROTEINURIA] (7%); poco frecuentes hemorragia urinaria.
- Endocrinas: Frecuentes [HIPOTIROIDISMO] (4%).
- Aparato reproductor y mama: Poco frecuente [MENORRAGIA], [METRORRAGIA] o [HEMORRAGIA VAGINAL].
- Dermatológicas: Muy frecuentes alteraciones en la coloración del pelo; frecuentes [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (9%), [ALOPECIA] (9%), [SINDROME MANO-PIE] (7%), [TRASTORNOS DE LA PIGMENTACION] (4%), [ERITEMA] (3%), [PRURITO] (2%), [SEQUEDAD DE PIEL] (2%) o [EXCESO DE SUDORACION] (2%); poco frecuentes [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], exfoliación de la piel, [URTICARIA], erupciones cutáneas (vesiculares, papulares, maculares o pruríticas), eritema plantar.
- Osteomusculares: Frecuentes [MIALGIA] (3%), [ESPASMO MUSCULAR] (2%).
- Oftalmológicas: Poco frecuentes cambios en el color de las pestañas.
- Hematológicas: Frecuentes [TROMBOPENIA] (4%), [NEUTROPENIA] (3%) o [LEUCOPENIA] (2%), que en < 1% de los casos fueron graves o muy graves.
- Metabólicas: Muy frecuentes [ANOREXIA] (21%); frecuentes [PERDIDA DE PESO] (6%), [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA] (2%), [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA] (2%); poco frecuentes [HIPOFOSFATEMIA], [HIPOMAGNESEMIA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO], [AMILASA, INCREMENTO DE LOS VALORES SERICOS], [HIPOGLUCEMIA]
- Generales: Muy frecuentes [ASTENIA] (24%); frecuentes [MUCOSITIS] (5%), [EDEMA] (3%), [DOLOR PRECORDIAL] (2%).

SOBREDOSIS :
Síntomas: No se dispone de experiencia en sobredosis con pazopanib. En ensayos clínicos se han administrado dosis superiores a 2.000 mg.
Tratamiento: No existe antídoto específico. Se mantendrá vigilado al paciente, instaurando medidas de soporte y tratamiento sintomático.

FECHA DE APROBACION/REVISION DE LA FICHA :
Junio 2011.

ACCION Y MECANISMO :
- Antihipertensivo. Asociación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (delapril) y de un bloqueante de los canales de calcio (manidipino). Se ha demostrado que la asociación de ambos fármacos produce una potenciación del efecto antihipertensivo mayor que la respuesta de cada fármaco por separado. Los mecanismos de acción son complementarios: el delapril inhibe la ECA, oponiéndose a la vasoconstricción por angiotensina II y disminuyendo la volemia por su actividad antialdosterona; el manidipino potencia la vasodilatación al relajar directamente la fibra lisa muscular debido al bloqueo de los canales cálcicos.

INDICACIONES :
- [HIPERTENSION ARTERIAL]. Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en pacientes que no puedan controlar su presión arterial con manidipino o delapril en monoterapia.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a delapril, manidipino, así como [ALERGIA A INHIBIDORES DE LA ECA] o [ALERGIA A DIHIDROPIRIDINAS] o a cualquier otro componente del medicamento.
- [ANGIOEDEMA]. Los IECA dan lugar ocasionalmente a angioedema grave, con afectación de lengua, glotis o laringe, y el consiguiente riesgo de asfixia. Se debe evitar en pacientes con angioedema previo, tanto asociado a un IECA como si [ANGIOEDEMA HEREDITARIO] o idiopático.
- Hipotensión grave. Riesgo de [SHOCK CARDIOGENICO], por lo que tampoco debe usarse en este caso.
- Insuficiencia cardiaca post-infarto de miocardio. Manidipino podría agravar la sintomatología al aumentar el consumo de oxígeno por el miocardio. Se recomienda evitar su empleo en pacientes que desarrollen una insuficiencia cardíaca post-infarto de miocardio, durante los primeros 28 días tras el infarto.
- [ESTENOSIS AORTICA] y otros cuadros que produzcan obstrucción de la salida del flujo del ventrículo izquierdo.
- [ANGINA INESTABLE]. Ante el riesgo de empeoramiento de la angina y evolución imprevisible.
- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Riesgo de hepatotoxicidad.
- Insuficiencia renal terminal (CLcr < 10 ml/min), así como en [HEMODIALISIS] o trasplante de riñón reciente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
- Insuficiencia cardiaca grave (clases III-IV de NYHA) no tratada.
- Embarazo. Contraindicado durante el 2º y 3er trimestre.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] hereditaria o galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
- [INSUFICIENCIA RENAL]. Puede aparecer insuficiencia renal por delapril, especialmente en pacientes con daño renal preexistente, [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CIRROSIS HEPATICA], [HIPERTENSION RENAL], [ESTENOSIS RENAL], ya sea bilateral como de la arteria de un único riñón funcionante, tal y como ocurre en caso de trasplante renal, o uso conjunto con diuréticos. Si empeora la función renal, se debe interrumpir el tratamiento con diuréticos o con este medicamento.
No se ha evaluado la seguridad y eficacia del delapril en pacientes con insuficiencia renal terminal, así como en sometidos a trasplante de riñón reciente, por lo que se recomienda evitar su utilización (Véase Contraindicaciones).
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Riesgo de acumulación de manidipino. Además, se han comunicado casos de [HEPATOTOXICIDAD] por IECA, por lo que se aconseja extremar las precauciones en pacientes con [HEPATITIS], insuficiencia hepática o [CIRROSIS HEPATICA], evitándolo en casos graves. Si el paciente experimenta síntomas de daño hepático (aumento de transaminasas, ictericia) se recomienda suspender el tratamiento.
- [CARDIOPATIA]. Nimodipino podría empeorar la funcionalidad cardíaca y dar lugar a síntomas anginosos (que pueden ser potenciados por los IECA al reducir el riego de coronarias) al inicio del tratamiento, por lo que se aconseja precaución en pacientes con [INSUFICIENCIA CARDIACA] o [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO]. Se recomienda no utilizar en caso de enfermedades cardíacas graves y no tratada (véase Contraindicaciones).
- [TOS]. Es característica de los IECA la aparición de tos seca, persistente y refractaria al tratamiento. En caso de aparecer, se recomienda investigar su causa, y si estuviese relacionada con el delapril y fuera molesta e imposible de eliminar, suspender el tratamiento.
- [HIPERPOTASEMIA]. Los IECA pueden ocasionar hiperpotasemia en raras ocasiones. Se recomienda evaluar periódicamente los niveles de potasio.
- [DIABETES]. Los IECA pueden mejorar la sensibilidad de la insulina, aumentando los efectos de los antidiabéticos orales y la insulina. Existe riesgo de hipoglucemia. Monitorizar la glucemia en los primeros meses de tratamiento.
- [DISCRASIAS SANGUINEAS]. Podría aparecer [ANEMIA], [NEUTROPENIA], [AGRANULOCITOSIS] o [TROMBOPENIA], especialmente en pacientes con insuficiencia renal, [COLAGENOSIS] ([LUPUS ERITEMATOSO], [ESCLEROSIS SISTEMICA]), o en pacientes tratados con inmunosupresores, alopurinol o procainamida. Se recomienda realizar recuentos hematológicos periódicos, especialmente ante cualquier signo de infección. Si apareciese neutropenia, se recomienda suspender el tratamiento.
- [PICADURAS DE INSECTOS]. Se han registrado cuadros anafilácticos en pacientes tratados con IECA al ser picados por diferentes himenópteros, o en caso de tratamientos de desensibilización con venenos de abeja o avispa. Suspender el tratamiento antes de una desensibilización.
- [PSORIASIS]. Los IECA se han asociado en ocasiones a brotes de psoriasis, por lo que los pacientes con esta enfermedad deberán extremar las precauciones y comunicar a su médico cualquier empeoramiento que observen en su enfermedad.
- [HIPERALDOSTERONISMO] primario. No suelen responder a los IECA, por lo que no se recomienda su utilización.
- [HIPOTENSION]. Existe mayor riesgo de hipotensión que en tratamiento en monoterapia, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, hipertensión arterial grave dependiente de renina, pacientes con hipertensión renovascular, personas con depleción hidrosalina, como en caso de [HIPOVOLEMIA], [HIPONATREMIA] o situaciones que predispongan a estos desequilibrios, como [VOMITOS], [DIARREA], tratamiento intensivo con diuréticos, y en pacientes sometidos a [CIRUGIA] a los que se administró un anestésico general. La hipotensión podría reducir la funcionalidad renal (Véase Precauciones: insuficiencia renal), o favorecer la aparición de un infarto agudo de miocardio o de una vasculopatía cerebral por lo que se aconseja extremar las precauciones y evitar situaciones de hipotensión en pacientes con [INSUFICIENCIA CORONARIA] o [ISQUEMIA CEREBRAL].
Antes de iniciar un tratamiento con un IECA se recomienda normalizar los niveles hidroelectrolíticos. Monitorizar la presión arterial y parámetros de laboratorio en pacientes con desequilibrios hidroelectrolíticos, insuficiencia cardiaca o renal, hipertensión grave y en ancianos. Es preferible que estos pacientes inicien el tratamiento en un hospital.
En caso de hipotensión sintomática, colocar al paciente en posición supina, y si fuera necesario, administrar fluidos parenterales o expansores plasmáticos.
- Angioedema. Los IECA podrían dar lugar a angioedema, que puede ser grave si afecta a lengua, glotis o laringe. Este cuadro puede necesitar un tratamiento con antihistamínicos o corticoides, y en los casos graves con epinefrina subcutánea.
- Reacciones de hipersensibilidad. Se ha descrito anafilaxia en pacientes hiperlipidémicos tratados con aféresis de LDL con columnas de sulfato de dextrano. Se recomienda utilizar otras técnicas más seguras.
- [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. Los IECA son conocidos fotosensibilizadores. Evitar la exposición directa a la luz del sol o a la ultravioleta sin protección adecuada (filtros solares, ropa).
- Diferencias étnicas. La raza negra no suele responder bien a tratamientos con IECA, y además tienen mayor riesgo de angioedema.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene amarillo naranja S como excipiente. Puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con [ALERGIA A SALICILATOS].

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- El delapril no debe ser utilizado por mujeres embarazadas. La paciente abandonará el tratamiento cuanto antes al quedarse embarazada o si tuviera la intención de hacerlo, sustituyendo el delapril por otro medicamento que decida el médico.
- El tratamiento antihipertensivo debe asociarse a recomendaciones higiénico-sanitarias (restricción de sal, evitar alcohol y tabaco, hacer dieta y ejercicio).
- Tomar después del desayuno.
- Los efectos pueden tardar en aparecer varias semanas, por lo que no se debe suspender su administración sin prescripción médica.
- No se debe cambiar la posología sin prescripción médica.
- En el caso de que aparezca tos seca y persistente, especialmente por la noche, se debe evitar utilizar fármacos antitusivos, acudiendo inmediatamente al médico.
- Se debe notificar al médico si el paciente nota mareos, dolor abdominal persistente de origen desconocido, inflamación de la lengua o la garganta, dificultad para respirar, ictericia, fiebre o dolor de garganta.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Se debe ajustar la dosis en monoterapia antes de pasar a la terapia combinada.
- Se recomienda realizar las siguientes monitorizaciones:
* Funcionalidad renal (aclaramiento de creatinina, BUN).
* Niveles de potasio.
* Recuento hematológico.
- En caso de angioedema severo, especialmente si afecta a lengua, glotis o laringe, se recomienda suspender el tratamiento y vigilar estrechamente al paciente durante 12-24 horas. Puede ser necesario administrar antihistamínicos, corticoides o incluso en los casos más graves, epinefrina subcutánea o intravenosa.
- Si el paciente desarrollase ascitis, ictericia, incremento significativo de las transaminasas o cualquier otro signo de daño hepático, se recomienda suspender el tratamiento y vigilar la funcionalidad hepática.
- Se recomienda un estudio ecográfico completo de la funcionalidad renal y de las estructuras craneales en mujeres embarazadas que hayan recibido delapril durante el segundo trimestre del embarazo.

INTERACCIONES :
- AINE. Podrían oponerse al efecto hipotensor, y aumentar el riesgo de insuficiencia renal asociada a IECA.
- Alcohol. Mayor riesgo de hipotensión.
- Anestésicos generales. Mayor riesgo de hipotensión.
- Antidepresivos tricíclicos. Los IECA podrían potenciar los efectos hipotensores de ciertos antidepresivos tricíclicos.
- Antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales). Se han descrito algunos casos clínicos muy raros e imprevisibles de pacientes en los que se produjo una hipoglucemia clínicamente relevante al combinar un antidiabético junto con un IECA, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Hasta ahora sólo existen registros con captopril, enalapril, lisinopril o perindopril, pero no se puede descartar para otros IECA. Se recomienda por tanto evaluar la glucemia durante el primer tras iniciar un tratamiento con un IECA. Si se observase hipoglucemia, puede ser necesario un reajuste posológico.
- Antihipertensivos. Mayor riesgo de hipotensión.
- Capsaicina. Existe un caso clínico en el que se apreció un aumento de la incidencia de tos seca al administrar conjuntamente un IECA sin especificar, junto con capsaicina tópica. Estos datos confirman el hecho de que los IECA incrementan la tos inducida por capsaicina inhalada en animales de experimentación.
- Cilostazol. Puesto que cilostazol es capaz de producir hipotensión, se recomienda precaución en pacientes en tratamiento con dihidropiridinas debido al posible efecto aditivo sobre la disminución de la presión arterial, que a su vez podría desencadenar taquicardia refleja (con palpitaciones y edema periférico).
- Diuréticos. Aunque la combinación de diuréticos tiazídicos o del asa junto con IECA mejora el control de la presión arterial y se ha utilizado muy frecuentemente con éxito, existe un mayor riesgo de padecer hipotensión de primera dosis o insuficiencia renal, especialmente en pacientes de riesgo (Véase Precauciones). Por regla general se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos al menos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con un IECA, introduciéndolos de nuevo pasados unos días. Si no fuera posible suspender el diurético, es aconsejable reducir su dosis o iniciar el tratamiento con una dosis menor de IECA, administrándolas preferiblemente al acostarse. Se debe vigilar estrechamente al paciente durante las primeras dosis, e instaurar un tratamiento de soporte en caso de aparecer hipotensión grave. De igual manera es aconsejable controlar periódicamente la función renal.
- Fármacos hipercalemiantes, como diuréticos ahorradores de potasio, heparina, suplementos de potasio, eplerenona o sucedáneos de sal con potasio. Se han descrito casos de hiperpotasemia al combinar un IECA junto con un suplemento de potasio o con un fármaco que incremente sus niveles, como los diuréticos ahorradores de potasio. Se desconoce la incidencia de la reacción adversa, pero en caso de aparecer podría ser grave y potencialmente mortal, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo, como insuficiencia renal. Se recomienda evitar la asociación de diuréticos ahorradores de potasio, como la amilorida o el triamtereno, y otros fármacos hipercalemiantes con IECA. Sin embargo, en caso de ser necesaria la asociación, como en el caso de combinar espironolactona o eplerenona con IECA en insuficiencia cardíaca, es aconsejable monitorizar los niveles de potasio periódicamente.
- Inductores del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico, rifampicina). Posible reducción de los niveles plasmáticos y efectos del nimodipino. Evaluar la respuesta clínica.
- Inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos azólicos, diltiazem, inhibidores de la proteasa, macrólidos). Posible acumulación de nimodipino al inhibirse su metabolismo, con mayor riesgo de hipotensión. Evaluar la respuesta clínica.
- Fenotiazinas. Se ha descrito un caso de un paciente tratado con captopril y clorpromazina que desarrolló un cuadro de hipotensión severa y ortostática. No se han realizado estudios con delapril, pero se recomienda precaución.
- Litio. Se han descrito casos de toxicidad por litio, especialmente en pacientes tratados con IECA y diuréticos tiazídicos. Se recomienda evitar la asociación, y si no fuera posible, monitorizar los niveles de litio.
- Orlistat. Podría reducir los niveles plasmáticos del nimodipino como consecuencia de una menor absorción, debido probablemente a la aceleración del tránsito intestinal. Evaluar la respuesta clínica.
- Simpaticomiméticos. Podrían antagonizar la actividad antihipertensiva del delapril.

ANALISIS CLINICOS :
- Bilirrubina. Aumento raro (0,01-0,1%).
- Creatín-fosfokinasa. Aumento raro (0,01-0,1%).
- Eritrocitos. Disminución poco frecuente (0,1-1,0%).
- Fosfatasa alcalina. Aumentos frecuentes (1-10%).
- Lactato-deshidrogenasa. Aumentos frecuentes (1-10%).
- Leucocitos. Disminuciones frecuentes (1-10%) de la fórmula leucocitaria y de los neutrófilos, con aumentos de los agranulocitos.
- Nitrógeno ureico. Aumento poco frecuente (0,1-1,0%) en orina.
- Plaquetas. Disminución poco frecuente (0,1-1,0%).
- Potasio. Aumentos frecuentes (1-10%).
- Transaminasas. Aumentos frecuentes (1-10%) de GOT, GPT y GGT.

EMBARAZO :
La exposición prolongada a los IECA durante el segundo o tercer trimestre ha dado lugar a efectos embriotóxicos y neonatales importantes. Este medicamento no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planifique o se confirme un embarazo, el tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa tan pronto como sea posible. Está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, y en caso de exposición se recomienda un estudio ecográfico de la función renal y de las estructuras craneales.

LACTANCIA :
Se desconoce si se excreta con la leche, y las consecuencias que podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

ANCIANOS :
Los ancianos pueden ser más susceptibles a sufrir reacciones adversas asociadas a los antihipertensivos, especialmente hipotensión. Se recomienda extremar las precauciones, especialmente al iniciar el tratamiento, comenzando el tratamiento con medio comprimido diario.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Los tratamientos antihipertensivos pueden dar lugar a mareos, somnolencia, sensación de inestabilidad o fatiga, especialmente al inicio del tratamiento o al cambiar la dosis. Se recomienda que el paciente extreme las precauciones al conducir o manejar maquinaria peligrosa hasta que conozca los efectos que tiene el tratamiento sobre él.

REACCIONES ADVERSAS :
Alrededor del 10% de los pacientes tratados con delapril/manidipino experimentaron reacciones adversas, fundamentalmente tos, edema y cefalea.
- Digestivas: Frecuentes (1-10%) [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [VOMITOS], [DIARREA], [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA]; raras (0,01-0,1%) [GASTRALGIA]; muy raras (<0,01%) [PANCREATITIS], [GLOSITIS], [ILEO PARALITICO].
- Hepáticas: Frecuentes (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [COLELITIASIS], [COLECISTITIS].
- Cardiovasculares: Frecuentes (1-10%) [PALPITACIONES], [HIPOTENSION ORTOSTATICA], [SOFOCOS]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [TAQUICARDIA], [SINCOPE]; raras (0,01-0,1%) [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [DOLOR PRECORDIAL], [ANGINA DE PECHO], [ARRITMIA CARDIACA], [ICTUS]; muy raras (<0,01%) [ENFERMEDAD DE RAYNAUD].
- Neurológicas/psicológicas: Frecuentes (1-10%) [CEFALEA], [VERTIGO], [MAREO], [APATIA]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [INSOMNIO], [ALTERACIONES DEL HUMOR], [CONFUSION], [NERVIOSISMO], [ANSIEDAD], [PARESTESIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO]; raras (0,01-0,1%) [SOMNOLENCIA], [IRRITABILIDAD].
- Respiratorias: Frecuentes (1-10%) [TOS SECA], [BRONQUITIS]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [DISNEA], [SINUSITIS], [RINITIS], [FARINGITIS]; muy raras (<0,01%) [ESPASMO BRONQUIAL].
- Urinarias: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [INSUFICIENCIA RENAL], [PROTEINURIA]; raras (0,01-0,1%) [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA], [UREMIA].
- Aparato reproductor y mama: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [IMPOTENCIA SEXUAL]; raras (0,01-0,1%) [REDUCCION DE LA LIBIDO].
- Dermatológicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [PRURITO], [DERMATITIS], [EXCESO DE SUDORACION]; raras (0,01-0,1%) [ERITEMA], [ANGIOEDEMA] de rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe; muy raras (<0,01%) [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [ALOPECIA], [PSORIASIS].
- Alérgicas: Raras (0,01-0,1%) [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD].
- Osteomusculares: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES], [RIGIDEZ MUSCULAR]; raras (0,01-0,1%) [CALAMBRES MUSCULARES].
- Oftalmológicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) [VISION BORROSA].
- Hematológicas: Frecuentes (1-10%) [LEUCOPENIA]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [ANEMIA], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA], [ANEMIA APLASICA], [AGRANULOCITOSIS], disminución de la hemoglobina y del hematocrito; muy raras (<0,01%) [ANEMIA HEMOLITICA].
- Metabólicas: Frecuentes (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LACTATO DESHIDROGENASA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA], [HIPERPOTASEMIA]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE NITROGENO UREICO]; raras (0,01-0,1%) [HIPERBILIRRUBINEMIA], [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA].
- Generales: Frecuentes (1-10%) [EDEMA], [ASTENIA]; poco frecuentes (0,1-1,0%) [MALESTAR GENERAL], [ANOREXIA].

SOBREDOSIS :
Síntomas: Es de esperar una potenciación de la actividad farmacológica, con hipotensión, bradicardia, shock, estupor, alteraciones hidroelectrolíticas, deshidratación e insuficiencia renal.
Tratamiento: Inmediatamente después de la ingesta se pueden llevar a cabo las medidas habituales de eliminación del medicamento, como emesis forzada, lavado gástrico con administración de carbón activo y laxantes. A continuación se mantendrá al paciente vigilado, monitorizando la función cardiaca, renal y la presión arterial durante al menos 24 h.
Se instaurará un tratamiento sintomático de la hipotensión arterial y las alteraciones hidroelectrolíticas, administrando sueros, y si fuera necesario, vasopresores.

FECHA DE APROBACION/REVISION DE LA FICHA :
Marzo, 2010.

PRECAUCIONES :
ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Por contener parahidroxibenzoato de metilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Por contener parahidroxibenzoato de propilo puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).