ESPECIALIDADES:
IRESSA 250 mg. 30 compr.

ACCION Y MECANISMO :
– Antitumoral, inhibidor de la proteín-kinasa. Antagonista del receptor HER1 del factor de crecimiento epidérmico (EGF), implicado en los procesos de crecimiento y proliferación celular y tumoral. La mutación de este receptor en la célula tumoral podría favorecer el crecimiento celular, bloquear la apoptosis, aumentar la producción de factores angiogénicos y facilitar la metástasis. Se une específicamente al sitio tirosina-kinasa con mutaciones activadoras de esta región, no siendo activo en caso de tumores sin mutaciones del HER1.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
– Absorción: Lenta (Tmax 3-7 h) e incompleta (biodisponibilidad 59%). Absorción dependiente del pH, con reducción del 47% a pH gástrico > 5,0.
Efecto de los alimentos: No afectan la absorción.
– Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas (90%) como albúmina y glicoproteína alfa-1 ácida. Amplia distribución en tejidos. Vd 1400 l. Es sustrato in vitro de la glicoproteína P. Estado estacionario se alcanza tras 7-10 dosis.
– Metabolismo: Intenso en el hígado, por reacciones oxidativas por CYP2D6 y CYP3A4. Detectados 5 metabolitos en heces y 8 en orina. Mayoritario el O-desmetil-gefitinib (inactivo), formado por CYP2D6.
Inhibidor moderado in vitro de CYP2D6, aunque no parece significativo in vivo.
– Eliminación: Excreción en heces (86%) como metabolitos, y minoritariamente en orina (<4%; <0,5% inalterado). CLt 500 ml/min. La t1/2 es 41 h. Farmacocinética en situaciones especiales: - Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia moderada a grave (clases B y C de Child-Pugh) asociada a cirrosis y en ocasiones hepatitis, y sin cáncer, el AUC se triplicó, mientras que en presencia de tumores sólidos no se observaron cambios del Tss, CLt o AUC. - Metabolizadores lentos del CYP2D6: Metabolizadores lentos no tuvieron niveles cuantificables de O-desmetil-gefitinib, y exposición a gefitinib se duplicó. No se apreciaron cambios en función de edad, peso, sexo o raza, ni en pacientes con insuficiencia renal moderada a leve (CLcr 20-90 ml/min). INDICACIONES : - [CANCER DE PULMON]. Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o con metástasis, y con mutaciones en el dominio tirosina-kinasa del receptor HER1. POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 250 mg/24 h.
Suspensión del tratamiento: Si aparece diarrea o reacciones adversas cutáneas intolerables, suspender temporalmente hasta 14 días. Podrá reiniciarse el tratamiento, aunque si vuelven a aparecer estas RAM se recomienda suspenderlo definitivamente y buscar una alternativa terapéutica.
– Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En insuficiencia grave (CLcr <20 ml/min) usar con precaución. No necesario ajuste en moderada a leve (CLcr 20-90 ml/min). - Insuficiencia hepática: En insuficiencia moderada a grave (clase B y C de Child-Pugh) no se requiere ajuste, pero usar con precaución. NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: Ingerir los comprimidos enteros con un vaso de agua, con o sin alimentos, todos los días a la misma hora. Si no pueden ingerirse directamente, dispersar en medio vaso de agua sin gas. Se debe agitar de vez en cuando con una cucharilla, sin triturarlos. El proceso puede llevar hasta 20 min. La dispersión se beberá inmediatamente, y se enjuagará el vaso con agua (medio vaso), bebiendo a continuación. La dispersión puede administrarse a través de sonda nasogástrica o gastrostomía. Si se olvida tomar una dosis, administrarla cuanto antes, salvo que faltasen menos de 12 h para la siguiente toma. No duplicar la dosis. CONTRAINDICACIONES :
– Hipersensibilidad a gefitinib o a cualquier otro componente del medicamento.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con INTOLERANCIA A LACTOSA hereditaria o INTOLERANCIA A GALACTOSA, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES :
– INSUFICIENCIA RENAL grave (CLcr < 20 ml/min). No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se aconseja precaución. - HEPATOPATIA. En pacientes con INSUFICIENCIA HEPATICA asociada a CIRROSIS HEPATICA se podría acumular el fármaco. Se han descrito casos de HEPATOTOXICIDAD (aumento frecuente de los niveles de transaminasas y de bilirrubina; raramente HEPATITIS) en pacientes tratados con gefitinib. Se aconseja monitorizar periódicamente la función hepática, suspendiendo el tratamiento si se produjesen cambios importantes. - NEUMONIA INTERSTICIAL (EPI). Se han producido casos de enfermedad pulmonar intersticial, en ocasiones llegando a ser mortal. Normalmente estos cuadros aparecieron en las 4 primeras semanas del tratamiento. El riesgo es mayor en pacientes fumadores, mayores de 55 años, con EPI previa, con mal estado físico, con pulmón normal reducido al menos un 50% (evidenciado por TAC), con diagnóstico reciente (<6 meses) del tumor, o con cardiopatías. Igualmente, el riesgo de mortalidad fue especialmente importante en pacientes fumadores mayores de 65 años, con EPI previa, con más del 50% de superficie pulmonar adherida a la pleura y con pulmón normal reducido al menos un 50% (evidenciado por TAC). Si el paciente presenta un empeoramiento de la función respiratoria (con disnea, tos y fiebre), se suspenderá el tratamiento y se realizará un diagnóstico diferencial de EPI. En caso de confirmarse, no reiniciar e instaurar un tratamiento adecuado. - CARCINOMA DE CABEZA Y CUELLO de células escamosas. Existe un mayor riesgo de hemorragia en el tumor. - Determinación de mutaciones del HER1-TK. Gefitinib sólo es eficaz en aquellos pacientes con mutaciones del dominio tirosina-kinasa del receptor HER1, por lo que antes de iniciar el tratamiento deberán identificarse estas mutaciones por métodos adecuados. - Metabolizadores lentos (CYP2D6). Podría duplicarse la Cp de gefitinib. Vigilar al paciente por si apareciesen reacciones adversas. CONSEJOS AL PACIENTE:
– Tomar con o sin alimentos, todos los días a la misma hora. Ingerir los comprimidos enteros o dispersándolos en medio vaso de agua.
– En caso de olvidar tomar una dosis, hacerlo cuanto antes salvo que faltasen menos de 12 h para la siguiente. No duplicar la dosis siguiente.
– Se debe advertir al médico y/o farmacéutico si aparece diarrea o problemas de piel molestos, así como dificultades respiratorias o fiebre.
– Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Gefitinib sólo ha mostrado ser útil en pacientes con mutación del receptor HER1.
– En caso de diarrea o problemas dermatológicos intolerables, suspender temporalmente hasta 14 días, reiniciando a continuación el tratamiento. En caso de recaída, suspender definitivamente.
– Puede administrarse en forma de dispersión a través de sonda nasogástrica o gastrostomía.
– En caso de disnea, tos o fiebre, se valorará la posibilidad de que aparezca una enfermedad pulmonar intersticial.
– Monitorización:
* Funcionalidad hepática.

INTERACCIONES :
– Anticoagulantes orales. Se han comunicado casos de elevación del INR y hemorragias espontáneas en pacientes tratados con gefitinib y warfarina. Se recomienda monitorizar el INR periódicamente, especialmente al iniciar o finalizar gefitinib, o ante cualquier cambio de dosis.
– Antiulcerosos. La absorción de gefitinib parece ser dependiente del pH gástrico, ya que a pH > 5 se disuelve con dificultad en el jugo gástrico, por lo que su absorción se ve limitada. El efecto podría ser similar en antiácidos de acción potente y corta, cuando se toma gefitinib inmediatamente después. Se recomienda monitorizar la respuesta clínica, y en el caso de los antiácidos, distanciar las tomas en el tiempo.
– Inductores enzimáticos del CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, hipérico). Podrían aumentar el metabolismo y disminuir la t1/2, reduciendo los efectos farmacológicos. Evitar la asociación.
– Inhibidores enzimáticos. Debido a su metabolismo, lo que fármacos que inhiban CYP2D6 (ISRS, ritonavir) o CYP3A4 (antifúngicos azólicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa, nefazodona) podrían aumentar sus niveles plasmáticos y dar lugar a toxicidad. Los efectos clínicos podrían ser especialmente importantes al usar inhibidores del CYP3A4 en metabolizadores lentos del CYP2D6, o inhibidores del CYP2D6 en metabolizadores rápidos de este enzima. Se aconseja vigilar al paciente por si apareciesen reacciones adversas.
– Metoprolol. Gefitinib podría incrementar hasta 35% la exposición del metoprolol como consecuencia de su moderada capacidad inhibidora del CYP2D6. Se desconoce el efecto sobre la farmacocinética de otros sustratos CYP2D6, pero podría ser importante en aquellos con margen terapéutico estrecho.
– Vinorelbina. Gefitinib podría aumentar la incidencia de neutropenia asociada a vinorelbina. Evitar la asociación.

ANALISIS CLINICOS :
– Bilirrubina total. Aumentos frecuentes (1-10%).
– Creatinina. Aumento frecuente (1-10%) de los niveles plasmáticos.
– Proteínas. Presencia frecuente (1-10%) de proteínas en orina.
– Transaminasas. Aumentos muy frecuentes (>10%), normalmente leves, pero en 1-10% de los casos pueden llegar a ser moderadas.

EMBARAZO :
Categoría D de la FDA. En estudios realizados con ratas se apreció una disminución de fetos vivos (5 mg/kg/24 h) y mayor mortalidad neonatal (20 mg/kg/24 h). En conejas, dosis de 20 mg/kg/24 h se asociaron con un menor peso fetal.
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Efectos sobre la fertilidad: Se ha observado una disminución de la fertilidad en ratas tratadas con dosis de 20 mg/kg/24 h.

LACTANCIA :
Se desconoce si se excreta con la leche, aunque debido a su bajo peso molecular cabe esperar que lo haga, y las consecuencias que podría tener para el lactante. En leche de ratas se excreta en concentraciones 11-19 veces superiores a las plasmáticas. Se recomienda suspender la lactancia o evitar su administración.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

ANCIANOS :
No se han descrito problemas específicos en ancianos.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas más comunes, que aparecen en >20% de los pacientes, son diarrea y trastornos dermatológicos leves. Estas RAM suelen aparecer al inicio del tratamiento y son reversibles. En caso de que aparezcan, puede suspenderse temporalmente el tratamiento, hasta 14 días. El 8% de los pacientes desarrolló alguna reacción adversa grave y el 3% tuvo que suspender el tratamiento.
– Digestivas: Muy frecuentes (>10%) NAUSEAS y VOMITOS, DIARREA, ESTOMATITIS leves a moderadas; frecuentes (1-10%) DESHIDRATACION, SEQUEDAD DE BOCA; poco frecuentes (0,1-1,0%) PANCREATITIS.
– Hepáticas: Muy frecuentes (>10%) INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS, normalmente leves, aunque en 1-10% de los pacientes pueden ser moderadas; frecuentes (1-10%) HIPERBILIRRUBINEMIA leve a moderada; raras (0,01-0,1%) HEPATITIS.
– Respiratorias: Frecuentes (1-10%) NEUMONIA INTERSTICIAL (1,3%), que puede llegar a ser grave e incluso mortal. Esta EPI es especialmente frecuente en pacientes de origen asiático.
– Urinarias: Frecuentes (1-10%) INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA, PROTEINURIA.
– Dermatológicas: Muy frecuentes (>10%) ERUPCIONES EXANTEMATICAS leve a moderado, con ERITEMA, PRURITO y ICTIOSIS; frecuentes (1-10%) alteraciones en las uñas, ALOPECIA; poco frecuentes (0,1-1,0%) REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD, con URTICARIA y ANGIOEDEMA; raras (0,01-0,1%) NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA, ERITEMA MULTIFORME, SINDROME DE STEVENS-JOHNSON.
– Oftalmológicas: Frecuentes (1-10%) CONJUNTIVITIS, BLEFARITIS, SEQUEDAD DE OJOS leves; poco frecuentes (0,1-1,0%) lesiones corneales, asociadas en ocasiones con crecimientos aberrantes de pestañas.
– Hematológicas: Frecuentes (1-10%) HEMORRAGIA, con EPISTAXIS, HEMATURIA.
– Metabólicas: Muy frecuentes (>10%) ANOREXIA leve a moderada.
– Generales: Muy frecuentes (>10%) ASTENIA; frecuentes (1-10%) FIEBRE.

SOBREDOSIS :
Síntomas: No existe experiencia clínica en sobredosis con gefitinib. En ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 1000 mg, observándose una potenciación de las reacciones adversas, especialmente la diarrea y las reacciones cutáneas.
Tratamiento: No existe un antídoto específico. Se instaurará un tratamiento sintomático.

REVISION DE LA FICHA :
Febrero, 2010.