Hemostasia

El sistema hemostásico tiene como objetivo el mantenimiento de la integridad vascular, evitando una excesiva pérdia de sangre cuando se produce una lesión. El mecanimso fisiológico de la hemostasia comprende cuatro fases:

  • Vasoconstricción en el área lesionada
  • Adhesión y agregación plaquetaria
  • Fibrinoformación, que refuerza el trombo plaquetario
  • Fibrinolisis, o eliminación de los depósitos de fibrina

Hemograma

El hemograma nos aporta información acerca del recuento plaquetario. Los valores normales oscilan entre 150.000 y 350.000/microl. Cuando la cifra de plaquetas se encuentra por encima de la normalidad se trata de una trombocitosis, mientras que se entiende por trombocitopenia la presencia de una cifra de plaquetas por debajo de la normalidad.

TROMBOCITOSIS

TROMBOCITOPENIA

Vida media plaquetaria

Mediante la utilización de plaquetas marcadas con Cr^51 o In^111. Los valores normales son de 8-10 días. La vida media plaquetaria se encuentra disminuida en las trombocitopenias periféricas.

Pruebas funcionales plaquetarias

TIEMPO DE HEMORRAGIA
Sirve para valorar alteraciones funcionales en la hemostasia primaria (árbol vascular y función plaquetaria). Se puede realizar de dos formas distintas. El método de Duke consiste en la realización de una incisión de 2 mm de longitud en el lóbulo de la oreja, recogiéndose en un pepel de filtro las gotas de sangre que caen hasta que se detiene la hemorragia. Se considera normal hasta 5 min. El método de Ivy, algo más reproducible, consiste en una incisión de 1 cm de largo y 1 mm de profundidad en la cara anterior del antebrazo, aplicando mediante un esfingomanómetro una presión constante de 40 mmHg. El tiempo de hemorragia normal en este caso es inferior a 9-10 minutos.
El tiempo de hemorragia está alargado en las trombocitopenias, trobocitopatías congénitas (p. ej., la tromboastenia de Glanzmann) y adquiridas (tras consumo de fármacos con acción antiagregante), enfermedad de von Willebrand, y en cualquier otra alteración de la hemostasia primaria.
Sin embargo, la realizacion del tiempo de hemorragia se ha visto en los últimos años sustituida por la realizacion de un test de función plaquetaria mediante el autoanalizador PFA-100, que resulta más rápido y más reproducible.

TEST DE FUNCIÓN PLAQUETARIA
El test de función plaquetaria (PFA) consiste en hacer atravesar sangre total a través de dos discos que contienen diversos agonistas plaquetarios (colágeno-adrenalina y colágeno-ADP). El aparato mide el tiempo que tarda en cerrarse el orificio interno del disco (tiempo de obturación). Los valores normales son menos de 160 s para colágeno-adrenalina y menos de 125 s para el disco con colágeno/ADP. El test PFA se alarga en casos de trombocitopenias o trombopatías. Así, resulta característica la prolongación del tiempo de obturación con colásgeno-adrenalina en pacientes que consumen aspirina u otros AINEs, mientras que la prolongación del tiempo de obturación con colágeno-ADP se observa en pacientes que están consumiendo antiagregantes inhibidores del ADP (clopidogrel, dipiridamol), así como en la enfermedad de von Willebrand.
Dada la posibilidad de objetivar la existencia de acción antiagregante, esta prueba resulta muy útil a la hora de plantearse la realización de algún procedimiento invasivo o alguna cirugía en pacientes que hayan tomado algún tipo de medicación con posible acción antiagregante plaquetaria.

AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Esta prueba se basa en la observación de las variaciones de la densidad óptica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemente en presencia de ADP y otros inductores de la agregación plaquetaria como adranlina, colágeno o ácido araquidónico.
Existe una relación entre la disminución de la densidad óptica y la agragación plaquetaria. Se puede registrar una curva indicativa del curso de este proceso. Se consideran como normales valores alrededor del 75% de la obtenida tras calibrar la curva con plasma rico en plaquetas y desplaquetizado (la diferencia entre uno y otro es del 100%).
La agregación plaquetaria se encuentra disminuida tanto en trombopatías congénitas (Glanzmann, defectos de la liberación plaquetaria) como adquiridas (fármacos, uremia, etc).

ADHESIVIDAD PLAQUETARIA
Las diversas técnicas consisten en dejar contactar durante cierto tiempo la sangre sobre una superficie de microesferas de vidrio, y realizar recuentos de plaquetas antes y después del contacto. Las pruebas que miden la interacción entre las plaquetas y el subendotelio vascular mediante sistemas de perfusión continua ex vivo resultan más fidedignas.
Por lo general, la retención de plaquetas en un individuo normal, con amplias variaciones, es de un 50%. Nuevamente, la adhesividad plaquetaria puede verse disminuida en las trombopatías tanto congénitas como adquiridas.

Pruebas de coagulación

TIEMPO DE COAGULACIÓN
Prueba poco sensible e inespecífica que consiste en medir el tiempo que tarda en coagularse una muestra de sangre colocada en un tubo limpio. El valor normal es de 5 a 11 min. Se encuentra alargado en las coagulopatías por deficiencia de algún factor, en csao de presencia de anticoagulantes o en coagulopatías por consumo.

TIEMPO DE RECALCIFICACIÓN (HOWELL)
Es el tiempo de coagulación medido en plasma citratado tras la adición de calcio. Tiene el mismo significado que el tiempo de coagulación de sangre total, aunque es algo más sensible. Se considera patológico cuando supera los 3 min.

RETRACCIÓN DEL COÁGULO
Al pocotiempo de formarse un coágulo (10-15 min), éste comienza a retraerse por expulsión del suero; la retracción total es a las 3 horas. Normalmente, el volumen del cóagulo retraído en relación al suero exprimido representa alrededor del 55% del volumen inicial de la sangre extraída.
La retracción depende fundamentalmente de las plaquetas, tanto su número como la funcionalidad. Con cifras de plaquetas circulantes inferiores a 100.000/microl se comienza a observar alteraciones en la retracción del coágulo. Otros factores que influyen en menor medida son las concentraciones de fibrinógeno, el factor XIII de la coagulación (que estabiliza la malla de fibrina) y la masa eritrocitaria. En caso de hipofibrinogenemia o poliglobulias, la malla de fibrina no es lo suficientemente fuerte para abarcar todos los eritrocitos, y la retracción del coágulo es escasa.

TIEMPO DE PROTROMBINA
Es la determinación del tiempo de coagulación del plasma citratado, tras la adición de un exceso de tromboplastina tisular y calcio. Sirve para medir la vía extrínseca de la coagulación, así como la vía común. El resultado de la prueba se puede expresar en porcentaje o en segundos. Es el tiempo que se utiliza para monitorizar el efecto de los anticoagulantes orales (calculando una razón normalizada internacional en fución del tipo de tromboplastina utilizada).
El tiempo de protrombina se encuentra prolongado en casos de deficiencias congénitas o adquiridas de los factores VII, V, X, protrombina o fibrinógeno (por déficit de vitamina K, enfermedades hepáticas, tratamiento con anticoagulantes orales, hipercosumo), así como en el caso de inhibidores frente a algún factor de la coagulación de la vía extrínseca o de la vía común.

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADA (CEFALINA-KAOLIN)
Consiste en mediri el tiempo de coagulación del plasma citratado, en contacto con calcio y fosfolípidos (cefalina). Mide la vía intrínseca de la coagulación y la vía común, y es útil para valorar la actividad global de todos los factores de la coagulación, excepto el VII y el XIII. Resaulta especialmente sensible para los defectos de los factores VIII y IX. Además, es la prueba que se emplea para comprobar el efecto de la heparina no fraccionada.
Las heparinas de bajo peso molecular no requieren en principio seguimiento de laboratorio, ya que se ajustan según el peso del paciente, y no modifican el tiempo de tromboplastina parcial activada. En algunos casos concretos (pacientes obesos, embarazadas, insuficiencia renal), puede estar indicado controlar el efecto anticoagulante del tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Para ello se determina la actividad antifactor Xa (existen kits comerciales). La muestra debe extraerse 4 horas después de la adminsitración de la heparina de bajo peso molecular. El rango de valores que indica una anticoagulación adecuada es 0,6-1 U/ml.

TIEMPO DE TROMBINA
Mide el tiempo que tarda en aparecer el coágulo tras la adición de trombina al plasma citratado. Sirve por tanto para valorar el paso final de la coagulación: la fibrinoformación. Está prolongado en caso de hipofibrinogenemias o disfibrinogenemias, hiperfibrinolisis, o en caso de presencia de inhibidores con acción antitrombina (p. ej., la heparina).
Para descartar la existencia de inhibidores resulta útil la realización de un tiempo de reptilasa, que es similar al anterior, pero empleando en lugar de trombina un veneno de serpiente que genera fibrina a partir del fibrinógeno de forma directa, y no se afecta por la presencia de inhibidores con acción antitrombina como la heparina.

FIBRINÓGENO
Las concentraciones de fibrinógeno plasmático se pueden cuantificar mediante métodos coagulométricos (empleando trombina) o inmunológicos. Los valores normales oscilan entre 150 y 350 mg/dl.
Generalmente tiene más interés clínico la disminución que el aumento de los valores de fibrinógeno. Éste se comporta como un reactante de fase aguda, y auemnta sus cifras en cuadros inflamatorios. También tiene un papel como marcador de riesgo vascular.
La disminución de los valores de fibrinógeno estimados mediante un método coagulométrico indican la existencia de una hipofibrinogenemia (congénita o adquirida) o una disfibrinogenemia. Para distinguir una de otra, habrá que realizar una determinación antigénica del fibrinógeno. En las hipofibrinogenemias, los valores de fibrinógeno antigénico se encuentran disminuidos, mientras que en las disfibrinogenemias puras los valores antigénicos son normales.

PRUEBAS DE INCUBACIÓN CON PLASMA NORMAL
Cuando nos encontramos ante un paciente con prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial activada, el siguiente paso es la repetición de la prueba alterada tras incubar el plasma del paciente con plasma normal (generalmente a una concentración 1:1) a 37 ºC durante 30 min.
Si el tiempo prolongado se corrige tras la incubación, indica la exisetncia de una deficiencia de alguno de los factores de la coagulación evaluados por dicha prueba.
Por el contrario, si persiste la alteración tras la incubación, lo más probable es que exista un inhibidor circulante de la coagulación, bien específico frente a algún factor específico (p. ej., frente al factor VIII en los cuadros de hemofilia adquirida) o global (p. ej., el anticoagulante lúpico).

DOSIFICACIÓN DE FACTORES DE LA COAGULACIÓN
La actividad de los factores de la coagulación se realiza mediante las pruebas del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada, comparando los resultados obtenidos empleando el plasma problema y mezclas de éste con plasmas deficitarios de un determinado factor que se quiere estudiar.
Las deficiencias de los factores de la coagulación pueden ser congénitas (hemofilia A, hemofilia B, déficit congénito de factor VII, etc.), o adquiridas (fallo hepático, deficiencia de vitamina K, por consumo excesivo).


Pruebas de evaluación de la fibrinolisis

LISIS DE LAS EUGLOBINAS (TEST DE VON KAULLA)
Es una prueba global para medir la actividad fibrinolítica. Consiste en medir el tiempo que tarda el plasma del paciente en destruir fibrina ya constituida. Normalmente el tiempo es superior a las 2 horas. Cuando este tiempo es inferior, indica activación de la fibrinolisis, si bien se trata de una prueba bastante inespecífica.

DÍMERO-D
Se forma por acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII. Se puede realizar mediante partículas de látex o por ELISA.
Los valores normales dependen de los diferentes métodos de determinación empleados. Las concentraciones de dímero-D están aumentadas en procesos fibrinolíticos secundarios, pero están ausentes en la hiperfibrinolisis primaria.
En los últimos años ha existido un creciente interés en la utilización del dímero-D como marcador de hipercoagulabilidad; es una herramienta más en los algoritmos diagnósticos del tromboembolismo venoso. En este caso, su utilidad se deriva de su alto valor predictivo negativo.

PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DEL FIBRINÓGENO
Generalmente existen una cantidad insignificante de los productos de degradación del fibrinógeno (PDF) (menos de 10 microg/ml). Su elevación indica un aumento de la actividad fibrinolítica en la sangre. Se trata de una prueba sensible pero poco específica, dado que identifica también fibrinógeno y fibrina no degradados.
Los PDF aumentan tanto en la hiperfibrinolisis primaria como en la secundaria (CID, tromboembolismo venosos, neoplasias, cirrosis hepática, infarto agudo de miocardio, accidentes obstétricos).

CUANTIFICACIÓN DE LOS COMPONENTES DEL SISTEMA FIBRINOLÍTICO
Se puede realizar la determinación de la actividad funcional (mediante ssutratos cromogénicos), así como de los valores antigénicos del plasminógeno y de diversos activadores e inhibidores de la fibrinolisis (PAI-1, alfa2-antiplasmina, t-PA). Estas pruebas suelen valorarse en conjunto. Así, una diátesis hemorrágica puede deberse a una hipefibrinolisis, mientras que una hipofibrinolisis (p. ej.; por aumento de las concentraciones de PAI-1) puede asociarse con la aparición de clínica trombótica.


Factores determinantes de diátesis protrombótica

El tromboembolismo venoso es un trastorno episódico de etiología multifactorial, resultado de la concurrencia de diferentes factores de riesgo tanto congénitos como adquiridos. En los últimos años se han identificado diversas alteraciones biológicas implicadas en la tendencia a padecer trombosis venosas (trombofilia venosa).

DEFICIENCIA DE INHIBIDORES NATURALES: ANTITROMBINA, PROTEÍNA C Y PROTEÍNA S
La antitrombina es una glucoproteína de síntesis hepatica, que ejerce una importante función como regulador fisiológico de la formación de fibrina, mediante la inactivación de la trombina y otras enzimas de la coagulación (especialmente el factor Xa). Dicha función inhibitoria se ve especialmente potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascular y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congénita de antitrombina en la población general es baja, y oscila entre 0,02 y 0,3%, mientras que se aproxima al 1% en pacientes con TEV. La transmisión de la deficiencia de antitrombina es generalmente autosómica dominante y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con valores de antitrombina entre 40 y 70%; son muy raros los casos de homocigotos. La existencia de una deficiencia de antitrombina multiplica por 50 el riesgo de trombosis frente a los individuos sin esta deficiencia. Se distinguén dos tipos de deficiencia de antitrombina: tipo I y tipo II. El tipo I se caracteriza por un descenso tanto de la actividad funcional como de los niveles antigénicos, como consecuencia de una disminución en la síntesis de la proteína. El tipo II se caracteriza por una disminucion en la actividad funcional con normalidad de los niveles antigénicos.
La proteína C es una glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis hepática. La proteína C se activa por el complejo trombina-trombomodulina en la superficie endotelial y degrada proteolíticamente los factores Va y VIIIa, con la proteína S como cofactor. La prevalencia del déficit de proteina C en la población general oscila entre el 1:200 y 1:700, y en pacientes con trombosis venosa no seleccionados es del 3%. El déficit de proteína C se asocia con una elevación del riesgo de trombosis entre 2 y 6 veces. Desde el punto de vista fenotípico, se pueden distinguir 2 tipos de deficiencia de proteína C: el tipo I, caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcional como en los valores antigénicos; y el tipo II, en el que la baja actividad funcional contrasta con valores antigénicos normales como expresión de la existencia de una molécula anormal. La deficiencia de proteína C se transmite generalmente de modo autosómico dominante.
La proteína S es el principal cofactor de la proteína Ca ctivada. Es una glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis predominantemente hepática y endotelial. La proteína S circula en forma libre en un 40%, y el resto circula unida a la fracción C4b del complemento, siendo esta fracción inactiva como cofactor de la proteína C. La prevalencia de la deficiencia de proteína S en la población general no se conoce con exactitud, mientras que en pacientes con trombosis no seleccionados es del 1-2%. Se distinguen 3 tipos de déficit de proteína S: el tipo I, caracterizado por disminución de la concentración antigénica de proteina S total y libre y disminución de la actividad funcional; el tipo II, con valores antigénicos normales de proteína S total y libre y disminución de la actividad funcional; y el tipo III, caracterizado por valores normales de proteína S antigénica total y disminución tanto de la proteína S libre y la actividad funcional. Los defectos moleculares responsables de la deficiencia de proteína S son muy variados, y la transmisión suele ser autosómica dominante.

FACTOR V LEIDEN
En 1993 se describió el fenómeno de la resistencia a la proteína C activada (RPCA) estudiando el plasma de pacientes con historia personal y familiar de TEV. En algunos de estos pacientes, el tiempo de tromboplastina parcial activado se alargaba menos tras la adición de PCA que en los sujetos normales. Un año más tarde se demostró que la alteración responsable del 80% de los casos de RPCA es una sustitución del aminoácido 506 de la molécula del factor V (glutamina en lugar de arginina). Esta situación es consecuencia de una mutaciónpuntual (G por A) en el nucleotido 1691 del gen del factor V, mutación que fue denominanda factor V Leiden. El factor V Leiden es la causa más frecuente de trombofilia hereditaria en nuestro medio. La PCA inactiva al factor Va mediante una proteolisis ordenada, rompiendo secuencialmente los enlaces en posición Arg 506, Arg 306 y Arg 679. La sustitución de Arg por Glu en la posición 506 condiciona una resistencia a la acción proteolítica de la PCA. Dado que el gen del factor V se localiza en el cromosoma 1, la transmisión del factor V Leiden es de carácter autosómico dominante. La prevalencia del factor V Leiden varía considerablemente en función de la raza, frecuente en la caucásica (2-7%), y ausente en la raza negra africana o extremo oriente. La presencia del factor V Leiden aumenta el riesgo de padecer tromboembolia venosa de 3 a 5 veces en heterocigotos; el riesgo es mucho mayor en el caso de homocigotos para la mutación. Se ha observado un efecto sinérgico sobre el riesgo de trombosis en el caso de la asociación del factor V Leiden con otros factores de riesgo congénitos, como la mutación G20210A de la protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticonceptivos orales. Esta última asociación aumenta el riesgo de TEV hasta 30 veces con respecto a la población general.
El diagnóstico del factor V Leiden y la mutación G20210A de la protrombina se realiza a paritis del análisis del ADN mediante técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

MUTACIÓN G20210A DE LA PROTROMBINA
Esta mutación, descrita por priemar vez en 1996, consiste en la sustitución (G por A) del nucleótico 20210 del gen de la protrombina, que se encuentra en la región 3´no traducida. La variante 20210A se ha asociado con la presencia de mayores cantidades de protrombina (molécula precursora de la trombina, molécula clave en el balance hemostásico) en plasma, que pueden ser responsables de un aumento del riesgo trombótico, aunque el mecanismo exacto aún no ha sido completamente aclarado. En cualquier caso, los protadores heterocigotos de la mutación tienen un riesgo de padecer un episodio de TEV 3 veces mayor que los no portadores. La prevalencia de la mutación varía nuevamente en función de la raza y origen geográfico, y oscila entre 0,5 y 4%, mientras que en los pacientes con TEV es 5-18%.

HIPERHOMOCISTEINEMIA
La homocisteína es un producto intermedio del metabolismo de la metionina, e incrementos leves-moderados en sus valores plasmáticos constituyen un factos de riesgo trombótico. La hiperhomocisteinemia moderada (más de 15 micromol/l) aumenta 2 veces el riesgo de trombosis venosa. El mecanismo por el que la hiperhomocisteinemia contribuye al riesgo trombótico no ha sido del todo aclarado, aunque se ha descrito una acción citotóxica sobre el endotalio vascular. Es posible encontrar concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína en aproximadamente el 5% de la población general. Dichas concentraciones están influenciadas por factores tanto ambientales como genéticos. Dentro de los ambientales el más importante es la deficiencia de folatos y vitaminas B6 o B12 (cofactores en el metabolismo de homocisteína). Entre los factores genéticos destaca un polimorfismo genético en una enzima que participa en el metabolismo de la metionina: metilentertrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una mutación puntual (C por T) en el nucleótido 677 del gen de la MTHFR se traduce en un cambio de alanina por valina en el aminoácido 223, y esta sustitución condiciona una termolabilidad de la enzima, de froma que a 37 ºC su actividad es un 50% menor que la de la variante normal. No está claro que esta variante de la MTHFR constituya por sí misma un factor de riesgo trombótico, pero aumenta la incidencia de trombosis en los portadores homocigotos de la misma, especialmente en casos de deficiencia vitamínica concomitante.

VALORES PLASMÁTICOS DE FACTORES DE LA COAGULACIÓN
El valor elevado de factor VIII coagulante es un factor de riesgo de TEV recientemente identificado. Los valores plasmáticos elevados están presentes en el 10% de la población general y en el 25% de los pacientes con trombosis venosa. Además, los valores elevados de factor VIII son también un factor de riesgo de recurrencia trombótica. Por otra parte, también los valores elevados de otros factores de la coagulación como el fibrinógeno, factor IX, factor XI o el factor inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina (TAFI) parecen asociarse a un aumento del riesgo de TEV.

RESISTENCIA A LA PCA NO ASOCIADA AL FACTOR V LEIDEN
Aunque la causa más frecuente de resistencia a la proteína C activada (RPCA) es la presencia del factor V Leiden, en ocasiones es posible encontrarnos ante un paciente con RPCA en ausencia de dicha mutación. Esta RPCA no causada por el factor V Leiden puede ser de roigen genético o adquirido. El origen genético se ha sugerido por la existencia de familias con RPCA sin factor Leiden, y por la descripción de otras variantes genéticas causantes de RPCA como el haplotipo HR2 del factor V, si bien la importancia clínica de estas variantes parece ser menor que la de factor V Leiden.
Entre las causas adquiridas de RPCA, las mejor conocidas son el embarazo, el consumo de anticonceptivos orales, o algunos tumores. La presencia de RPCA en ausencia de factor V Leiden se asocia también a un aumento del riesgo de TEV.

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO
Los anticuerpos antifosfolípido son autoanticuerpos dirigidos frente al complejo formado por fosfolípidos aniónicos y determinadas proteínas. Existen diversos anticuerpos antifosfolípido en función de su reactividad frente a diferentes fosfolípidos. En el laboratorio pueden detectarse como anticuerpos anticardiolipina (dirigidos frente al complejo cardiolipina-beta2-glucoproteína I) o con la positividad del anticoagulante lúpico, que interfiere con las pruebas de coagulación de laboratorio in vitro dependientes de fosfolípidos.
El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la asociación de episodios trombóticos (tanto arteriales, como venosos), abortos de repetición, trombocitopenia y presencia de anticuerpos antifosfolípido. Se distingue entre SAF primario y secundario, este último cuando se asocia con otras enfermedades, la más frecuente el lupus eritematosos sistémico. La presencia de anticuerpos antifosfolípido, independientemente de la existencia o no de patología asociada, supone un aumento del riesgo de trombosis. En nuestro país, aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa tienen anticuerpos antifosfolípido, meintras que sólo están presentes en el 1-2% de la población sana.
Para establecer la positividad del anticoagulante lúpico se requiere la prolongación de un tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos (el más usado es la prueba del veneno de víbora Russel diluido), ausencia de normalización tras la incubación con plasma normal (se confirma la presencia de un inhibidor) y demostración de que el inhibidor es fosfolípido dependiente mediante la adición de unn exceso de fosfolípidos. La cuantificación de los anticuerpos anticardiolipina se puede realizar mediante métodos comerciales.

3 comentarios

  1. Muchas Gracias! Me sirvió de mucho!

  2. acaso la bibliografia es
    BALCELLS
    La clinica y el laboratorio
    Interpretacion de analisis y pruebas funcionales
    Exploracion de los sindromes
    Cuadro biologico de las enfermedades
    Editorial ELSEVIER MASSON
    ??

  3. Author

    Buenas tardes, Alejandra,
    La bibliografía es Prieto Valtueña, La clínica y el laboratorio, Editorial Elsevier- Masson
    Saludos cordiales
    Dr. Adolfo de la Peña

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