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Ketotifeno

septiembre 5th, 2008 Posted in Medicamentos

Especialidades:
ZASTEN (1 mg. 30 compr. y 1 mg./5 ml. sol. 150 ml.)

ACCION Y MECANISMO :
– ANTIALERGICO, ANTAGONISTA HISTAMINERGICO (H-1), INHIBIDOR DE LA DESGRANULACION DE MASTOCITOS. El ketotifeno es un derivado piperidínico que se opone a la acción de la histamina a través de un doble mecanismo. Por una parte, impide la liberación de histamina desde los mastocitos. Además bloquea de forma no competitiva, reversible e inespecífica a los receptores H1, disminuyendo los efectos sistémicos de la histamina. Da lugar a vasoconstricción y disminución de la permeabilidad vascular, disminuyendo el enrojecimiento y el edema asociado a la alergia. Mitiga parcialmente síntomas asociados a los procesos alérgicos como enrojecimiento ocular o congestión nasal. Además produce un ligero efecto broncodilatador y una disminución del prurito dérmico.
Además parece ejercer un efecto antianafiláctico, oponiéndose a la acción de distintos mediadores como el PAF o el SRS-A. Se ha comprobado que el ketotifeno disminuye la quimiotaxis y la activación de eosinófilos. La administración prolongada reduce la frecuencia de episodios alérgicos asmáticos y, según parece, reduce la taquifilaxia del receptor beta-adrenérgico. Tratamientos prolongados permiten la reducción progresiva de las dosis de corticoides y/o broncodilatadores.
El ketotifeno es un antagonista H1 inespecífico, por lo que es capaz de antagonizar a otros receptores como los colinérgicos centrales y periféricos y los serotoninérgicos. Al atravesar la barrera hematoencefálica y bloquear receptores H1 y muscarínicos va a dar lugar a sedación.

FARMACOCINETICA :
Vía oral:
– Absorción: El ketotifeno se absorbe casi completamente tras su administración oral, pero sufre un intenso efecto de primer paso hepático, lo que reduce la biodisponibilidad oral al 50%. La Cmax se alcanza a las 2-4 horas.
– Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es del 75%.
– Metabolismo: Es metabolizado casi completamente en el hígado, dando lugar fundamentalmente al glucuronil-N-ketotifeno, prácticamente inactivo.
– Eliminación: El ketotifeno se elimina por orina en forma de metabolitos, con menos del 1% de la dosis inalterada. Su eliminación es bifásica, con una primera semivida de 3-5 horas y una segunda de 21 horas.

INDICACIONES :
– ALERGIA. Prevención y tratamiento de afecciones alérgicas de origen respiratorio, tales como RINITIS ALERGICA ESTACIONAL, RINITIS ALERGICA PERENNE, CONJUNTIVITIS ALERGICA y DERMATITIS ALERGICA.
– ASMA. Prevención del asma bronquial en todas sus formas y de la BRONQUITIS ALERGICA. Debido a que sus efectos tardan en aparecer varias semanas, este medicamento no está indicado para el tratamiento del asma.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 1 mg/12 horas. En caso necesario, la dosis podrá incrementarse hasta un total de 2 mg/12 horas.
En pacientes susceptibles de aparecer sedación se puede comenzar el tratamiento con una dosis de 1 mg/24 horas durante la primera semana, bien en una única dosis por la noche o dividiendo la dosis en dos tomas. Posteriormente se irá incrementando la dosis hasta llegar a 1 mg/12 horas.
– Niños, oral:
* Niños mayores de 3 años: 1 mg/12 horas.
* Niños de 6 meses a 3 años: 0,05 mg/kg/12 horas.
Los efectos preventivos sobre el asma pueden tardar en aparecer varias semanas. Por lo tanto, se recomienda mantener el tratamiento con este medicamento durante un mínimo de 2-3 meses en aquellos pacientes que no respondan inicialmente al tratamiento.
La suspensión del tratamiento debe hacerse gradualmente durante un período de 2-4 semanas, ya que los síntomas asmáticos pueden volver a aparecer.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se recomienda administrar el ketotifeno en dos tomas, con el desayuno y la cena. En pacientes susceptibles de sedación, se recomienda reducir la dosis y administrarla por la noche.
Si se utiliza como coadyuvante de una terapia con broncodilatadores, la frecuencia de utilización de éstos puede reducirse.
Las formas líquidas están especialmente dirigidas a niños y pacientes ancianos o con dificultad para deglutir.

CONTRAINDICACIONES :
– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Pueden existir reacciones cruzadas con otros antihistamínicos, por lo que no se recomienda emplear ningún antihistamínico H1 en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a cualquier compuesto del grupo.
– PORFIRIA. Los antihistamínicos H1 se han asociado con la aparición de brotes porfíricos, por lo que no se consideran seguros en estos pacientes.

PRECAUCIONES :
– INSUFICIENCIA HEPATICA. El ketotifeno se metaboliza intensamente en el hígado. En caso de insuficiencia hepática puede producirse un aumento de la concentración plasmática, con el consiguiente riesgo de efectos adversos. Se recomienda vigilar estrechamente a estos pacientes.
– EPILEPSIA. Se debe tener precaución en pacientes epilépticos, ya que los antihistamínicos se han asociado en ocasiones con reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad, incluso a dosis terapéuticas, por lo que podrían disminuir el umbral de convulsiones.
– Fotosensibilidad. El ketotifeno podría dar lugar a fenómenos de fotosensibilidad, por lo que se recomienda no tomar el Sol durante el tratamiento, y protegerse mediante filtros solares.
– Asma. El tratamiento preventivo del asma con ketotifeno debe ser prescrito por un facultativo médico. Debido a que sus efectos tardan en aparecer incluso varias semanas, el ketotifeno no tiene utilidad sobre las crisis asmáticas, y su uso es sólo preventivo.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se recomienda tomar este medicamento con el desayuno y la cena.
– Los efectos antiasmáticos pueden tardar en aparecer varias semanas, por lo que no se debe suspender el tratamiento hasta que lo diga el médico.
– Este medicamento no es eficaz para el tratamiento de las crisis asmáticas.
– Puede provocar somnolencia, por lo que se recomienda tener precaución a la hora de conducir, y no combinarlo con fármacos u otras sustancias sedantes como el alcohol.
– No se aconseja a aquellos pacientes en tratamiento con fármacos sedantes que se automediquen con productos con ketotifeno sin consultarlo con un médico.
– Se aconseja no tomar el Sol durante el tratamiento.
– Se deben notificar al médico cualquier patología crónica que presente el paciente antes de iniciar el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Debido a los efectos antialérgicos de este medicamento, podría dar falsos negativos en pruebas dérmicas de hipersensibilidad a extractos antigénicos. Se recomienda suspender la administración de este medicamento al menos 72 horas antes de la prueba.
– Se aconseja la suspensión gradual del tratamiento durante 2-4 semanas, para evitar la reaparición de los síntomas del asma.
– En pacientes tratados con ketotifeno y biguanidas se recomienda realizar recuentos plaquetarios periódicamente.

INTERACCIONES :
El ketotifeno podría potenciar los efectos fotosensibilizadores de otros principios activos que den lugar a reacciones de fotosensibilidad. Además se han descrito interacciones medicamentosas con los siguientes principios activos:
– Alcohol etílico. La administración conjunta de alcohol y ketotifeno podría potenciar los efectos sedantes de ambas sustancias. Se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento.
– Anticolinérgicos (antiparkinsonianos, antidepresivos tricíclicos, IMAO, neurolépticos). La administración de ketotifeno junto con otros fármacos anticolinérgicos podría potenciar los efectos anticolinérgicos, por lo que se recomienda evitar la asociación.
– Biguanidas (buformina, metformina). Un estudio aislado describe algunos casos de descensos reversibles en los recuentos de plaquetas, sin que aun esté clara su relevancia clínica. Algunos autores no recomiendan emplear esta asociación hasta que la interacción sea clarificada.
– Sedantes (analgésicos opioides, barbitúricos, benzodiazepinas, antipsicóticos). La administración conjunta de ketotifeno junto con un fármaco sedante podría potenciar la acción hipnótica. Se recomienda extremar las precauciones.

ANALISIS CLINICOS :
– Pruebas cutáneas de hipersensibilidad a extractos alergénicos. Falsos negativos. Se recomienda suspender la administración de este medicamento al menos 72 horas antes de realizar la prueba.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
En estudios realizados con animales no es han registrado efectos teratógenos. Sin embargo, no hay ensayos clínicos adecuados y bien controlados en humanos. Además, existen informes sobre una posible asociación entre el uso de antihistamínicos en general durante las dos últimas semanas del embarazo y un incremento del riesgo de fibroplasia retrolental en niños prematuros. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

LACTANCIA :
Se desconoce si el ketotifeno se excreta con la leche materna, aunque otros antihistamínicos sí lo hacen. Los antihistamínicos pueden inhibir la lactancia debido a sus efectos anticolinérgicos. Debido a que los lactantes son más sensibles a las reacciones anticolinérgicas, pudiendo presentar con mayor frecuencia reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia del ketotifeno en niños menores de seis meses. El ketotifeno ha sido utilizado en niños mayores para la prevención del asma. Se ha podido observar que debido a los parámetros farmacocinéticos, los niños pueden necesitar una dosis en mg/kg mayor que los adultos. Los niños pequeños, y especialmente los lactantes, son especialmente sensibles a los efectos anticolinérgicos de los antihistamínicos H1. Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones y utilizar el ketotifeno sólo bajo prescripción médica. Además, los niños son más susceptibles de sufrir reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad, por lo que se recomienda utilizar con precaución y no sobrepasar las dosis diarias recomendadas.

ANCIANOS :
No se han realizado suficientes estudios en pacientes mayores de 65 años que demuestren la seguridad y eficacia del ketotifeno. En ancianos es más frecuente la aparición de una disminución fisiológica de la funcionalidad hepática y renal, e incluso de la presencia de insuficiencia. Por lo tanto, los ancianos son más sensibles a los efectos adversos de los antihistamínicos, tales como mareos, sedación, confusión, hipotensión e hiperexcitabilidad, así como a los efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, retención urinaria, precipitación de glaucoma). Los antihistamínicos se pueden utilizar en pacientes mayores de 65 años, pero se deben extremar las precauciones. Si los efectos secundarios persisten o son graves, se aconseja suspender el tratamiento. Los fabricantes recomiendan iniciar el tratamiento en ancianos con la menor dosis posible.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
El ketotifeno puede afectar sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

REACCIONES ADVERSAS :
Los efectos secundarios del ketotifeno suelen ser leves y transitorios, y normalmente están relacionados con la dosis. Suelen ser más frecuentes durante los primeros días de tratamiento. El ketotifeno puede producir somnolencia y fenómenos anticolinérgicos, pero en menor medida que otros antihistamínicos H1 clásicos. Además, existe gran variabilidad interindividual con respecto a la frecuencia e intensidad de los síntomas, afectando sobre todo a niños pequeños y ancianos. Las reacciones adversas más comunes son:
– Digestivas. Se han descrito casos de NAUSEAS, VOMITOS, ESTREÑIMIENTO, DIARREA, DOLOR EPIGASTRICO o SEQUEDAD DE BOCA. Estos síntomas pueden disminuirse al administrar el antihistamínico con las comidas. Debido a su efecto antiserotonérgico puede estimular el apetito y dar lugar a AUMENTO DE PESO.
– Hepáticas. Muy raramente puede dar lugar a INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS y HEPATITIS.
– Neurológicas/psicológicas. Es frecuente (13-20% en adultos, 6% en niños) la aparición de SOMNOLENCIA ligera, sobre todo al inicio del tratamiento, y que suele disminuir al cabo de 2-3 días. También puede aparecer más raramente DESORIENTACION, DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ, MIASTENIA, VERTIGO, ASTENIA, CEFALEA. Excepcionalmente se han observado casos de EXCITABILIDAD paradójica, sobre todo en niños pequeños. Esta hiperexcitabilidad cursa con INSOMNIO, NERVIOSISMO, TEMBLOR, IRRITABILIDAD, EUFORIA, DELIRIO, palpitaciones e incluso CONVULSIONES.
– Cardiovasculares. En ocasiones puntuales, y normalmente en caso de sobredosis, se pueden producir TAQUICARDIA, PALPITACIONES y otras ARRITMIAS CARDIACAS como EXTRASISTOLE o BLOQUEO CARDIACO. Estos efectos se podrían deber a la actividad anticolinérgica. En ocasiones se han descrito HIPOTENSION o HIPERTENSION ARTERIAL.
– Respiratoria. En ocasiones se puede producir un aumento de la viscosidad de las secreciones bronquiales, que pueden dificultar la respiración.
– Genitourinarias. Puede aparecer RETENCION URINARIA e IMPOTENCIA SEXUAL por el bloqueo colinérgico. Se han descrito raros casos de CISTITIS.
– Hematológicas. Raramente se han descrito ANEMIA HEMOLITICA, AGRANULOCITOSIS, LEUCOPENIA, TROMBOPENIA o PANCITOPENIA.
– Oculares. Debido a la actividad anticolinérgica podría producirse una GLAUCOMA y TRASTORNOS DE LA VISION como VISION BORROSA o DIPLOPIA.
– Alérgicas/dermatológicas. Pueden aparecer REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD tras la administración sistémica de antihistamínicos, aunque con una frecuencia menor que si se aplica por vía tópica. También pueden aparecer REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD tras la exposición intensa a la luz solar, con DERMATITIS, PRURITO, ERUPCIONES EXANTEMATICAS y ERITEMA. Se han descrito casos muy raros (<0,001%) de reacciones adversas cutáneas graves, como ERITEMA MULTIFORME o SINDROME DE STEVENS-JOHNSON.

SOBREDOSIS :
Síntomas: Los síntomas suelen aparecer al cabo de 30 minutos a 2 horas, y suelen ser variables, presentando mayor gravedad en niños y mayores de 65 años. Se ha descrito, depresión nerviosa moderada, con sedación y apnea, colapso cardiovascular, hiperexcitabilidad con insomnio, alucinaciones, temblores o convulsiones, y síntomas anticolinérgicos como sequedad de boca, visión borrosa y retención urinaria. También puede aparecer fiebre superior a 41.8 ºC.
En los casos más graves, sobre todo en niños, los síntomas podrían agravarse, apareciendo hipotensión, convulsiones, depresión respiratoria, pérdida de la conciencia coma y muerte.
Tratamiento: No existe un antídoto específico. El tratamiento consistirá en las medidas habituales destinadas a favorecer la eliminación del fármaco. Si han transcurrido menos de 3 horas desde la ingesta, se podrán administrar eméticos, tomando las precauciones necesarias para evitar la aspiración, sobre todo en niños y ancianos. No se recomienda inducir el vómito en individuos comatosos o inconscientes. Si la emesis está contraindicada, se podrá realizar un lavado de estómago y administrar charcoal activado. Puede ser también útil la administración de un laxante salino.
Si han transcurrido más de tres horas de la ingesta, se procederá a un tratamiento sintomático. Si aparecen convulsiones, se utilizará benzodiazepinas o un barbitúrico de acción corta. También pueden utilizarse vasopresores para disminuir la hipotensión, aunque se recomienda evitar el uso de adrenalina ya que la utilización de ésta con otros antihistamínicos se ha asociado al agravamiento de la hipotensión.
Si fuera necesario, se podrá recurrir a la intubación y respiración asistida. No se recomienda la utilización de analépticos ya que podrían inducir la aparición de convulsiones.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS :
– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 44th Edition, 2002.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003.
– Ficha técnica, ketotifeno (Zasten, Novartis Farmacéutica, 2001).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 57th Edition, 2003.
– United States Pharmacopoeia, Dispensation Information. 14th Edition, 1994.

REVISION DE LA FICHA :
2005

KETOTIFENO (OFTAL)
ZADITEN (0,025% colirio 5 ml. y 20 monodosis 0,4 ml.)

ACCION Y MECANISMO :
El ketotifeno es un antagonista de los receptores H1 de la histamina y estabilizador de mastocitos. Inhibe la liberación de los mediadores celulares que participan en las reacciones de hipersensibilidad. Se ha desmostrado que inhibe la infiltración, activación y degranulación de los eosinófilos. El comienzo de la acción es muy rápido (en pocos minutos).

FARMACOCINETICA :
Vía oftálmica:
– Absorción: El efecto ocuurre a los pocos minutos de la adminitración. Los niveles plasmáticos de ketotifeno después de la administración ocular de múltiples dosis durante 14 días se situaron esencialmente por debajo del límite de cuantificación (20 pg/ml).
– Metabolismo: El principal metabolito es el ketotifeno-N-glucurónido, prácticamente inactivo.
– Eliminación: La eliminación del ketotifeno es bifásica después de su administración oral, con una vida media inicial de 3 a 5 horas y una vida media final de 21 horas. Aproximadamente el 1% del fármaco se elimina por orina sin metabolizar en las 48 horas siguientes a su administración, y el 60 al 70% como metabolitos.

INDICACIONES :
– CONJUNTIVITIS ALERGICA: Tratamiento sintomático de la conjuntivitis alérgica estacional.

POSOLOGIA :
Oftálmica.
Adultos, ancianos y niños mayores de 3 años: una gota de colirio en el saco conjuntival, dos veces al día.
– Monodosis: El contenido de un envase monodosis es suficiente para una administración en ambos ojos.
– Normas para la correcta adminitración: Aplicar en el saco conjuntival.
El dispensador es estéril hasta que se rompe el cierre original. Para evitar la contaminación, no toque la punta del envase con ninguna superficie.

CONTRAINDICACIONES :
– Hipersensibilidad al ketotifeno o a alguno de los excipientes.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener cloruro de benzalconio puede producir irritación ocular.
– Puede producir decoloración y alteraciones en las lentes de contacto blandas, por lo que se recomienda evitar su contacto con las mismas. Las lentes de contacto tienen que retirarse antes de la aplicación y esperar al menos 15 minutos antes de volver a colocarlas.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Para evitar la contaminación, no toque la punta del envase con ninguna superficie.
– Los pacientes con lentes de contacto blandas deberán quitárselas antes de la aplicación del colirio y no volverán a ponérselas hasta pasados 15 minutos. El cloruro de benzalconio presente en la fórmula podría decolorarlas. Esta operación no es necesaria en caso de colirio monodosis por no llevar cloruro de benzalconio como excipiente.
– No conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento. Algunos pacientes han observado visión borrosa y somnolencia después de la aplicación.
– Si utiliza el colirio, deseche el contenido sobrante después de 4 semanas de la apertura del frasco. El periodo de validez del envase después de abierto es de 4 semanas.
– Cierre bien el frasco tras la aplicación.
– Conserve el frasco a una temperatura inferior a 25º C.
– Si se aplica este colirio con otra medicación por vía oftámica (en ojos), deje un intervalo de al menos 5 minutos entre ambas aplicaciones.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Para reducir la absorción sistémica, presione el saco lagrimal durante 3 minutos.
– Vigile cualquier signo de infección.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría C de la FDA. Los estudios en animales, a los que se administran dosis orales tóxicas a la madre, demuestran una mayor mortalidad pre y posnatal, pero no teratogénesis. No existen datos adecuados del uso de ketotifeno colirio en solución en mujeres embarazadas. No obstante, Los niveles sistémicos tras una administración ocular de ketotifeno son mucho más bajos que después de su uso oral. Se deberán tomar precauciones cuando se prescriba a mujeres gestantes.

LACTANCIA :
Aunque los datos en animales tras una administración oral demuestran su paso a la leche materna, es poco probable que la administración tópica en el ser humano produzca cantidades detectables en la leche materna. Uso aceptado durante la lactancia.

NIÑOS :
La seguridad y eficacia del fármaco no se ha establecido en niños menores de 3 años.

REACCIONES ADVERSAS :
– Oculares:

Entre un 1 y 2%: IRRITACION OCULAR, QUERATITIS punctata.

<1%: alteraciones de la visión tras la instilación de la medicación, SEQUEDAD DE OJOS, alteraciones palpebrales, CONJUNTIVITIS, DOLOR OCULAR, FOTOFOBIA, HEMORRAGIA SUBCONJUNTIVAL.

Reacciones adversas sistémicas:

<1%: CEFALEA, SOMNOLENCIA, ERUPCIONES EXANTEMATICAS, DERMATITIS, URTICARIA, SEQUEDAD DE BOCA y REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD.

SOBREDOSIS :
– Síntomas: No se conocen casos de sobredosis.
La ingestión oral del contenido de una unidad monodosis sería equivalente a 0,1 mg de ketotifeno, que supone el 5% de una dosis diaria recomendada por vía oral en un niño de 3 años. Los resultados clínicos no han demostrado signos o síntomas graves después de la ingestión de una dosis de hasta 20 mg de ketotifeno.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS :
– AHFS Drug Handbook, American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda. second Edition, 2003; pp 687.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002; pp 514-515.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 57th Edition, 2003; pp1976.
– Micromedex, second quarter 2003.
– Ficha técnica Zaditen colirio y Zaditen monodosis, marzo 2003.

REVISION DE LA FICHA :
2003

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