Leuprorelina, acetato

Especialidades:
ELIGARD (MENSUAL 7,5 mg. 1 vial, y TRIMEST 22,5 mg. 1 jeriinga)
GINECRIN (DEPOT 3,75 mg. 1 vial)
PROCRIN (14 mg. vial 2,8 ml. 14 dosis, DEPOT 7,5 g. 1 vial, y TRIMEST 22,5 mg. 1 vial)
LUTRATE DEPOT

ACCION Y MECANISMO :
– [ANTICANCEROSO], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS O LIBERACION DE GONATROFINAS]. Nonapéptido análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). La administración de dosis únicas de leuprorelina ocasiona la estimulación hipofisaria de la liberación de gonadotropinas FSH y LH, que aumenta de forma transitoria los niveles de andrógenos (testosterona y dihidrotestosterona) en varón y de estrógenos (estradiol y estrona) en mujer.
Sin embargo, la administración diaria de dosis terapéuticas produce una disminución en la producción de FSH y LH, y por tanto, de hormonas sexuales. En varones, los niveles plasmáticos de andrógenos son similares a los observados en individuos castrados; en mujeres premenopáusicas, los niveles de estrógenos son similares a los de las mujeres postmenopáusicas. Esta disminución de la producción hormonal es reversible tras la supresión del tratamiento.
Se desconoce realmente cómo actúa la leuprorelina, aunque según algunas teorías podría reducir la expresión de receptores de GnRH en hipófisis, testículos y ovarios, produciendo una desensibilización de estos órganos a los efectos de GnRH, FSH y LH. Sus efectos también podrían ir mediados por la inhibición de distintos enzimas que participan en el control de la síntesis de esteroides. Se ha demostrado in vitro que la leuprorelina es capaz de inhibir a la 17-alfa-hidroxilasa testicular y a la 17-alfa-hidroxiprogesterona-aldolasa ovárica, induciendo igualmente a la 5-alfa-reductasa y la aromatasa.
La disminución de la producción hormonal podría frenar el crecimiento de ciertos tumores andrógeno o estrógeno-dependientes, tales como el carcinoma de próstata o el de mama. Los niveles de PSA a los 6 meses se redujeron un 98% en varones tratados con leuprorelina.
Por otra parte, en mujeres tratadas con leuprorelina y gonadotrofinas se han descrito casos de hiperestimulación ovárica, que podría desencadenar una hiperovulación.
La disminución de la producción de hormonas sexuales empieza a aparecer al cabo de 2-4 semanas de tratamiento, y se puede prolongar durante períodos de hasta cinco años, aunque algunos estudios apuntan que este efecto podría llegar a prolongarse hasta 7 años e incluso ser irreversibles.

FARMACOCINETICA :
Vía subcutánea, intramuscular:
– Absorción:
* Inyectables: Tras la administración subcutánea de leuprorelina, se obtienen cifras de biodisponibilidad similares a la administración intravenosa.
* Inyectables depot: En caso de una administración de un preparado depot, se aprecia una liberación en las primeras 4-8 horas de una gran cantidad de leuprorelina. Esta liberación va disminuyendo a lo largo del tiempo hasta alcanzarse el estado de equilibrio, al cabo de 2 días (formas mensuales) ó 3 días (formas trimestrales), momento a partir del cual se libera de forma constante, alcanzándose niveles plasmáticos de 0,2-2,0 ng/ml. Estas concentraciones plasmáticas permanecieron estables durante más de un mes (formas mensuales), durante 12 semanas (formas trimestrales) o durante 168 días (formas semestrales).
– Distribución: La leuprorelina se une moderadamente a proteínas plasmáticas (43-49%). Presenta un Vd de 27 l.
– Metabolismo: La leuprorelina se metaboliza en el organismo a péptidos pequeños, que pueden ser nuevamente metabolizados.
– Eliminación: La leuprorelina presenta una cinética de eliminación bicompartimental, con un aclaramiento total de 7,6 l/hora y una semivida de 3 horas.

INDICACIONES :
– [CANCER DE PROSTATA]. Tratamiento paliativo del carcinoma de próstata avanzado hormonodependiente.

– [INFERTILIDAD FEMENINA]. Tratamiento complementario asociado a la administración de gonadotropinas exógenas, para inducir la ovulación en técnicas de reproducción asistida.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
– Adultos, parenteral:

* Carcinoma de próstata:
a) Formulaciones diarias: 0,2 ml (1,0 mg)/24 horas.
b) Formulaciones mensuales: 7,5 mg/mes.
c) Formulaciones trimestrales: 22,5 mg/trimestre.
d) Formulaciones semestrales: 45 mg/semestre.

* Infertilidad femenina:
a) Protocolo corto: La dosis máxima es de 0,2 ml (1,0 mg)/24 horas. El tratamiento se iniciará al comienzo de la fase folicular (normalmente el día 1 del ciclo) y continuará hasta la administración de hCG. La duración del tratamiento variará de 12-14 días, en función de la respuesta ovárica a la administración de gonadotropinas exógenas.
b) Protocolo largo: La dosis máxima es de 0,2 ml (1,0 mg)/24 horas. El tratamiento se iniciará durante la fase lútea (aproximadamente el día 20 de la fase anterior) y continuará hasta la administración de hCG. La duración del tratamiento variará de 24-28 días, en función de la respuesta ovárica a la administración de gonadotropinas exógenas.
En ambos casos, cuando se inicie la estimulación con gonadotropinas exógenas, la dosis de leuprorelina podría reducirse a 0,1 ml (0,5 mg)/24 horas.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Las diferentes presentaciones no son equivalentes entre sí, por lo que no se debe utilizar fracciones de las formas trimestrales en sustitución de dosis mensuales.
– Procrin viales y Eligard: Se deben administrar por vía subcutánea. Se recomienda variar los lugares de administración cada día. Se recomienda administrar las diferentes dosis más o menos a la misma hora.
– Procrin depot, Procrin trimestral, Ginecrin depot: Se recomienda proceder a la inyección intramuscular inmediatamente después de la reconstitución de los viales.

CONTRAINDICACIONES :
– Hipersensibilidad a leuprolida o nonapéptidos análogos de LHRH.
– [HEMORRAGIA VAGINAL] no diagnosticada.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Por contener alcohol bencílico no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos. Dosis de alcohol benzílico superiores a 90 mg/kg/día puede producir reacciones tóxicas mortales en menores de 3 años de edad, por lo que se recomienda evitar sobrepasar estas dosis.

PRECAUCIONES :
Cancer de próstata:
– En casos aislados se han observado signos y síntomas de empeoramiento del carcinoma de prostáta durante las primeras semanas de tratamiento con análogos de la LH-RH. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a la aparición de parálisis, con o sin complicaciones.
– Los pacientes con [UROPATIA OBSTRUCTIVA] y/o lesiones metástasicas vertebrales, deben ser monitorizados cuidadosamente durante las primeras semanas de tratamiento.
– La respuesta al acetato de leuprorelina debe controlarse midiendo los niveles plasmáticos de testosterona así como del antígeno específico próstatico y de la fosfatasa ácida prostática. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona superaron los valores basales la primera semana de tratamiento, descendiendo a los valores básales o alcanzando valores por debajo de los mismos la segunda semana. Los niveles de castración se consiguen a las 2-4 semanas de iniciado el tratamiento y se mantienen mientras el paciente continua recibiendo el mismo. Algunas veces al inicio del tratamiento pueden aumentar los valores de fosfatasa ácida. Sin embargo, hacia la cuarta semana pueden descender a los valores básales o próximos a ellos.
Infertilidad femenina:
– La inducción de la ovulación en las técnicas de reproducción asistida debe ser realizada bajo monitorización de un especialista en este area.
– En algunas mujeres predispuestas y particularmente en mujeres con [SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO], el tratamiento puede causar una respuesta folicular excesiva. En caso de hiperestimulación ovárica, debe interrumpirse la administración de gonadotropinas mientras continúa durante unos días el tratamiento con acetato de leuprorelina, para prevenir una elevación de hormona luteinizante (LH). La respuesta del ovario a la combinación de acetato de leuprorelina-gonadotropinas administradas a las mismas dosis, puede diferir de una mujer a otra y de un ciclo a otro en la misma mujer.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Dosis de alcohol benzílico inferiores a 90 mg/kg/día pueden ocasionar reacciones anafilactoides y tóxicas en niños menores de tres años.

– Cáncer de próstata: Como otros agonistas de la LH-RH, Buserelina puede aumentar inicialmente la testosterona sérica, por lo tanto, debería considerarse el uso de antiandrógeno, ya que se ha comunicado que previene el efecto del aumento inicial del nivel de testosterona sérico. Sin medicación antiandrogénica concomitante, cerca del 10 % de los pacientes con metástasis óseas pueden experimentar la aparición o el incremento del dolor óseo. La terapia antiandrogénica coadyuvante es también indispensable en pacientes con metástasis de médula espinal, para prevenir las complicaciones iniciales debidas a la activación transitoria del tumor y sus metástasis, como pueden ser compresión medular y parálisis.
Los pacientes con metástasis de columna vertebral o con riesgo de complicaciones neurológicas o de obstrucción de las vías urinarias deberán estar sometidos a un estricto control durante las primeras semanas de tratamiento, siempre que al inicio del mismo no se administre simultáneamente un antiandrógeno.
[HIPERESTIMULACION DE OVARIO]: La combinación de buserelina con gonadotropinas para la preparación para la inducción de la ovulación conlleva un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) frente al empleo de gonadotropinas sólas.Cada ciclo de estimulación ovárica debe ser estrechamente controlado para permitir una identificación temprana de las pacientes afectadas. Si fuera necesario, se debe haber previsto la administración de gonadotropina coriónica humana (GCh).
– [HIPERTENSION ARTERIAL]: En los pacientes hipertensos se recomienda controlar regularmente la tensión arterial (riesgo de deterioro del control de la presión arterial).
– [DIABETES]: En los pacientes diabéticos se recomienda controlar regularmente la glucemia (riesgo de deterioro del control metabólico).
– [DEPRESION]: Hay riesgo de recurrencia o de empeoramiento de la depresión. Los pacientes con historia de depresión deben ser estrechamente controlados y tratados si es necesario

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría X de la FDA. Los estudios sobre conejos han registrado un incremento dosis-dependiente en malformaciones fetales mayores. También se registró un incremento en mortalidad fetal y una disminución de los pesos fetales en ratas y conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, se esperan efectos adversos debidos a las alteraciones hormonales producidas por leuprorelina. El uso de leuprorelina está contraindicado durante el embarazo. Se recomienda excluir el embarazo previamente al tratamiento con leuprorelina y la utilización de método anticonceptivo no hormonal adecuado y efectivo durante la terapia y algún tiempo después de la misma. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto o de la potencial pérdida del embarazo en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.

LACTANCIA :
– Este medicamento no está indicado en mujeres. Se ignora si la leuprorelina es excretada con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

NIÑOS :
El uso de leuprorelina en niños se limita al tratamiento de la pubertad precoz de origen central. Se deberá determinar peso, altura y niveles séricos de testosterona/estrógenos séricos antes del inicio de la terapia; además de descartar una hiperplasia adrenal o tumores secretores de gonadotropina coriónica (determinar concentraciones séricas de esteroides adrenales y gonadotropina coriónica humana). Se deben notificar hemorragias vaginales durante más de dos meses después del inicio de la terapia y también si ocurre irritación en el sitio de la inyección o síntomas o signos inusuales. Al inicio de la terapia pueden aumentarse las concentraciones de esteroides sexuales que pueden resultar en un aumento de los signos y síntomas de la enfermedad. Se deben realizar determinaciones periódicas de las concentraciones séricas de esteroides sexuales y un test de estimulación de GnRH para evaluar la respuesta al fármaco (p. ej, 1-2 meses después del inicio de la terapia y cada 6 meses después); la edad ósea se debe determinar cada 6-12 meses. Es importante seguir una terapia continuada.

ANCIANOS :
No se prevén problemas específicamente geriátricos en este grupo de edad. Uso aceptado.

REACCIONES ADVERSAS :
Los niveles de estradiol y testosterona pueden aumentar durante las
primeras semanas, descendiendo luego a valores basales. Este aumento transitorio puede empeorar la sintomatología de la enfermedad durante los primeros días de tratamiento.
Efectos secundarios observados con frecuencia superior o igual al
5% en el tratamiento de ambas enfermedades: edema, náuseas, vómitos, dolor generalizado, astenia, erupciones cutáneas. Además se observó hipoestrogenismo (sofocos, sudores, cefalea, depresión, alteraciones del humor, sequedad vaginal). También se mencionaron molestias articulares, insomnio y vértigo (en el tratamiento de fibroma
uterino), aumento o pérdida de peso, parestesias y efectos
androgénicos, tales como virización, acné, seborrea, etc. (en el
tratamiento de la endometriosis) e impotencia sexual y pérdida de
líbido (en el tratamiento del cáncer de próstata).

2011

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