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Oxcarbazepina

septiembre 6th, 2008 Posted in Medicamentos

Especialidades:
EPILEXTER (300 y 600 mg. 100 compr., y 300 mg./5 ml. susp. 250 ml.)
TRILEPTAL (300 y 600 mg. 100 y 500 compr., y 300 mg./5 ml. susp. 250 ml.)

ACCION Y MECANISMO :
Antiepiléptico. Oxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica principalmente a través del metabolito MHD (derivado monohidroxilado). El mecanismo de acción de oxcarbazepina y de MHD se debe principalmente al bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, lo que produce una estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibición de la descarga neuronal repetitiva y reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, la mayor conductancia de potasio y modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje podrían también contribuir a los efectos anticonvulsivos de los fármacos. No se hallaron interacciones significativas con receptores moduladores ni con neurotransmisores cerebrales.
La oxcarbazepina es la 10,11- dihidro-10-oxocarbamazepina. Por consiguiente, se trata del ceto-derivado de la carbamazepina, similar desde el punto de vista químico y farmacológico pero con diferencias farmacocinéticas, en especial en lo que se refiere a las vías de metabolización.
La oxcarbazepina es transformada rápidamente y casi por completo en el derivado monohidroxilado, conocido como MHD (10,11-dihidro- 10-hidroxicarbamazepina), sin formación del epóxido en la posición 10-11. Este hecho es clínicamente relevante, ya que este epoxi-derivado es considerado como responsable de algunos de los efectos colaterales neurotóxicos más graves de la carbamazepina. En algunos estudios se ha observado que oxcarbazepina no presenta auto-inducción enzimática, teniendo menor capacidad para inducir enzimas hepáticos que la carbamazepina, siendo de esperar menor incidencia de interacciones.

FARMACOCINETICA :
- Absorción: Se absorbe completamente y es ampliamente metabolizada a su metabolito farmacológicamente activo (MHD). Después de la administración de una dosis única de 600 mg en ayunas, el valor medio de Cmáx de MHD fue de 34 (mol/l, con un tmáx mediano correspondiente de 4,5 horas.
Los alimentos no afectan a la tasa y grado de absorción de oxcarbazepina.
- Distribución: El volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros. El 40 % de MHD se fija a proteínas séricas, principalmente a albúmina.
- Metabolismo: Se metaboliza en el hígado transformándose en MHD, responsable principal del efecto farmacológico de oxcarbamazepina. MHD es metabolizado adicionalmente por conjugación con el ácido glucurónico. El 4 % de la dosis son oxidadas al metabolito farmacológicamente inactivo (10,11-dihidroxiderivado, DHD).
- Eliminación: Oxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitos excretados fundamentalmente por los riñones. Más del 95 % de la dosis aparece en orina con menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos del 4 % de la dosis administrada se excreta por vía fecal. Aproximadamente el 80 % se excreta en orina, como glucurónidos de MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras que el DHD inactivo representa aproximadamente el 3 % de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina el 13 % de la misma. La semivida aparente es de 1,3 a 2,3 horas. Por el contrario, la semivida plasmática aparente de MHD es en promedio, de 9,3 ± 1,8 h.
- Proporcionalidad de dosis: En pacientes, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 2 ó 3 días cuando se administra dos veces al día. En estado estacionario, la farmacocinética de MHD es lineal y proporcional a la dosis en el rango posológico de 300 a 2.400 mg/día.
- Insuficiencia hepática: La alteración hepática ligera a moderada no afectó a la farmacocinética de oxcarbazepina y MHD. Oxcarbamazepina no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave.
- Insuficiencia renal: Pacientes con ClCr < 30 ml/min: la semivida de eliminación de MHD se prolonga en un 60-90% (16 a 19 horas) con el correspondiente aumento de AUC al doble comparado con adultos con función renal normal.
- Niños: El aclaramiento renal de MHD normalizado por peso corporal es mayor que en los adultos. En niños, se observó una reducción de la semivida de eliminación de MHD (5 a 9 horas) comparado con adultos (10 horas).
- Ancianos de 60 a 82 años: Cmax y los valores de AUC de MHD fueron de un 30-60 % mayores que en voluntarios más jóvenes de 18 a 32 años.
- Sexo: No se han observado diferencias.

INDICACIONES :
- EPILEPSIA. Epilexter está indicado para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con o sin
generalización secundaria con crisis tónico-clónicas.
Epilexter está indicado para ser utilizado en monoterapia o en terapia combinada en adultos y
niños de 6 años o mayores.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:

- Adultos, oral: Inicialmente 600 mg/24 h (8-10 mg/kg/24 h). Incrementar como máximo 600 mg/24 h semanalmente, hasta que se alcance la respuesta deseada. Normalmente la dosis de mantenimiento es de 600-1200 mg/24 h, pero algunos pacientes resistentes a otros tratamientos podrían requerir 2400 mg/24 h.
En pacientes hospitalizados y controlados continuamente se ha conseguido llegar hasta 2400 mg/24 h en 48 h.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, oral:
* Niños a partir de 6 años: Inicialmente 8-10 mg/kg/24 h. Incrementar como máximo 10 mg/kg/24 h semanalmente, hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/24 h.
* Niños < 6 años: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
Paso de otro antiepiléptico a oxcarbazepina: Reducir gradualmente antiepiléptico previo, aumentando gradualmente dosis de oxcarbazepina.
Tratamiento combinado con oxcarbazepina: Iniciar con dosis mínima de oxcarbazepina, aumentándola gradualmente. Dosis de mantenimiento de 600-2400 mg/24 h (adultos) y 30 mg/kg/24 h (niños a partir de 6 años). Normalmente, las dosis más altas requirieron disminuir la dosis del otro antiepiléptico para paliar las reacciones adversas.
Suspensión del tratamiento: Reducir gradualmente.
Posología en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: Iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis (300 mg/24 h en adultos y 4-5 mg/kg/24 h en niños) en insuficiencia grave (CLcr < 30 ml/min). Aumentar la dosis con cuidado.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Tomar con o sin alimentos, dividiendo la dosis diarias en dos tomas iguales.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a carbamazepina: un 25-30 % puede experimentar reacciones de hipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves).

PRECAUCIONES :
- Historial de reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina: Los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina tiene un riesgo de un 25-30 % para desarrollar reacciones de hipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves) con oxcarbazepina. También producirse en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a carbamazepina. Tales reacciones pueden afectar a la piel, al hígado, al sistema circulatorio y linfático o a otros órganos. En general, si se produjeran signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, deberá ser retirado de inmediato.
- HIPONATREMIA: Se han observado niveles séricos de sodio inferiores a 125 mmol/l, normalmente asintomáticos y sin necesidad de ajustes terapéuticos, hasta en un 2,7 % de los pacientes. En pacientes con insuficiencia renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, en pacientes tratados concomitantemente con fármacos que reducen los niveles de sodio (p.ej. diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina), deberán medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después se deberán medir los niveles de sodio sérico tras dos semanas aproximadamente y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos. Todos los pacientes con INSUFICIENCIA CARDIACA y FALLO CARDIACO secundario deberán controlarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. En caso de EDEMA o empeoramiento de la enfermedad cardíaca deberán controlarse los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una medida importante a tomar.
- Por motivos teóricos los pacientes con trastornos de la conducción (p.ej. BLOQUEO CARDIACO, ARRITMIA CARDIACA) deberán controlarse estrechamente.
- HEPATOPATIA: Se han descrito casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos se resolvió favorablemente. Cuanto se sospeche de una enfermedad hepática, se evaluará la función hepática y se considerará la interrupción del tratamiento.
- INSUFICIENCIA RENAL: Ajusta la dosis en pacientes con ClCr <30 ml/min. (véase posología). El escalado de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede requerir un mayor control.
- Reacciones dermatológicas: Se han descrito muy raramente casos de reacciones dermatológicas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. El tiempo medio de aparición fue de 19 días. Se describieron algunos casos aislados de recurrencia al volver a tratar . Los pacientes que desarrollen una reacción cutánea deberán interrumpir inmediatamente el tratamiento a menos que la erupción cutánea esté claramente no relacionada con el medicamento. En caso de interrupción del tratamiento, debe considerarse la posibilidad de sustituir oxcarbazepina por otro medicamento antiepiléptico con el fin de evitar crisis de retirada. El tratamiento no debe reiniciarse en aquellos pacientes.
- DISCRASIA SANGUINEA: Se ha observado casos muy raros de agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia. Deberá considerarse una interrupción del tratamiento si hay alguna evidencia de aparición de desarrollo significativo de depresión de médula ósea.
- Suspensión del tratamiento: Los fármacos antiepiléticos se retirarán gradualmente para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzca un aumento de la frecuencia de crisis epilépticas.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Se debe advertir al médico si está embarazada o planifica estarlo. Si está tomando anticonceptivos hormonales, se recomienda utilizar adicionalmente otro método no hormonal de anticoncepción.
- Es mejor tomar el medicamento a intervalos regulares y con alimentos para reducir las molestias gástricas.
- Agite el frasco de la suspensión antes de usarlo.
- Advierta al paciente que comunique de inmediato cualquier signo de hemorragia inusual, dolor abdominal, pérdida de apetito, vómitos, náuseas, piel u ojos amarillos, oscurecimiento de la orina, fiebre, irritación de garganta, ulceras bucales.
- El medicamento puede causar somnolencia, vértigo y visión borrosa, por lo que no se debe conducir sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento y durante el periodo de incremento de la dosis.
- Evitar la exposición al sol sin protectores solares adecuados, debido al riesgo de reacciones de fotosensibilidad.
- Se debe tener precaución si se consume alcohol debido a que puede haber un aumento del efecto sedante.
- No se debe suspender el tratamiento sin el consentimiento del médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Monitorización: Cuadro hemático y de la función hepática antes del tratamiento y después controles semanales durante el primer mes y mensuales posteriormente. En pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que reducen los niveles de sodio (p.ej. diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina), deben medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento, después tras dos semanas y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos. A los demás pacientes se les puede controlar los niveles séricos de sodio como parte de los análisis de rutina.
- Se han observado alteraciones hemáticas, muy rara vez, con consecuencias fatales. La detección temprana de estas alteraciones es muy importante.
- Suspender el tratamiento en caso de reacciones cutáneas alérgicas, descenso en trombocitos, depresión de la médula ósea, deterioro hepático, leucopenia progresiva o con manifestaciones clínicas (p. ej, fiebre o dolor de garganta).
- La suspensión brusca de tratamientos prolongados puede precipitar status epilepticus, en caso de interrupción brusca, debe hacerse bajo protección con diazepam.
- Durante el tratamiento se ha observado hipersensibilidad multiorgánica (raras).

INTERACCIONES :
Inhibición enzimática: la oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el monohidroxiderivado, MHD) inhiben el CYP2C19. Oxcarbazepina y MHD tienen poca o ninguna capacidad de actuar como inhibidores de las siguientes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11).
- Inducción enzimática: Oxcarbazepina y MHD inducen in vitro e in vivo, los citocromos CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de los antagonistas de calcio tipo dihidropiridina, los anticonceptivos orales y los FAEs (p.ej. carbamazepina), lo cual reduce las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. In vitro, MHD es un inductor débil de la UDP-glucuroniltransferasa y por tanto, in vivo es poco probable que tenga efecto sobre fármacos eliminados principalmente por conjugación a través de la UDP-glucuroniltransferasa (p.ej. ácido valproico, lamotrigina). A pesar de este débil potencial inductor de oxcarbazepina y MHD, puede ser necesario utilizar una dosis mayor de los fármacos administrados concomitantemente que son metabolizados vía CYP3A4 o vía conjugación (UDPGT). En el caso de interrupción del tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesaria una reducción de la medicación concomitante.
Los estudios de inducción realizados con hepatocitos humanos confirman que oxcarbazepina y MHD son inductores débiles de las isoenzimas CYP 2B y 3A4. Se desconoce el potencial inductor de oxcarbazepina/MHD sobre los otros isoenzymas CYP.
- Fenitoína: Los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron hasta en un 40 % cuando se administró oxcarbazepina a dosis superiores a 1.200 mg/día. Por tanto, cuando se usen dosis mayores de 1.200 mg/día durante una terapia combinada podría ser necesario disminuir la dosis de fenitoína. El aumento de los niveles de fenobarbital, sin embargo, es pequeño (15 %).
- Los inductores fuertes de las enzimas del citocromo P450 (p.ej., carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (29-40 %).
- No se ha observado autoinducción con oxcarbazepina.
- Anticonceptivos hormonales: oxcarbazepina afecta a los dos componentes de un anticonceptivo oral – etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Los valores de AUC medios de EE y LNG disminuyeron entre un 48-52% y 32-52%, respectivamente. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantes anticonceptivos. Riesgo de pérdida de la eficacia del anticonceptivo.
- Antagonistas de calcio: Tras la administración repetida de Oxcarbazepina y felodipino, los valores de AUC de felodipino diminuyeron en un 28 %. Sin embargo, los niveles plasmáticos permanecieron en el rango terapéutico recomendado. Verapamilo produjo una reducción del 20 % de los niveles plasmáticos de MHD. Esta reducción no se consideró clínicamente relevante.
- Ciclosporina: posible disminución de los niveles plasmáticos de ciclosporina por inducción de su metabolismo hepático.
- Cimetidina, eritromicina y dextropropoxifeno no ejercieron ningún efecto sobre la farmacocinética de MHD.
- Viloxazina: produjo cambios menores en los niveles plasmáticos de MHD (aprox. un 10 % mayor después de la coadministración repetida).
- Warfarina: Los resultados obtenidos con warfarina no revelaron que hubiese interacción con dosis únicas o repetidas de Oxcarbazepina.
- Antidepresivos: Por motivos teóricos (relación estructural con antidepresivos tricíclicos) el uso de oxcarbazepina no está recomendado en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).
En los ensayos clínicos se incluyeron pacientes en tratamiento con antidepresivos tricíclicos y no se observaron interacciones clínicamente relevantes.
- Litio: La combinación de litio y oxcarbazepina puede provocar un aumento de la neurotoxicidad.
- Antiepilépticos:
* Carbamazepina: Disminución del 0 – 22 % de la concentración de carbamazepina (30 % de aumento del epóxido de carbamazepina). Disminución del 40 % de la concentración de MHD.
* Clobazam: No hubo modificación de la concentración de MHD.
* Felbamato: No hubo modificación de la concentración de MHD.
* Lamotrigina: Ligera disminución de la concentración de lamotrigina, posiblemente de relevancia en niños, pero lainteracción potencial de oxcarbazepina parece inferior a las observadas con medicamentos inductores enzimáticos administrados concomitantemente. No hubo modificación de la concentración de MHD.
* Fenobarbital: Aumento del 14-15 % de la concentración de fenobarbital. Disminución del 30 -31 % de la concentración de MHD.
* Fenitoína: Aumento del 0-40 % de la concentración de fenitoína. Disminución del 29 -35 % de la concentración de MHD.
* Ácido valproico: Oxcarbamazepina no alteró la concentración del ácido valproico. Disminución del 0 -18 % de la concentración de MHD.

ANALISIS CLINICOS :
En menos del < 1% de los pacientes e ha observado aumento de enzimas hepáticos, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría C. Los estudios realizados en animales revelaron efectos tales como un aumento en la incidencia de embriomortalidad y retraso en el crecimiento y malformaciones a niveles de dosis tóxicos para la madre.
Los datos de un número limitado de embarazos indican que oxcarbazepina puede causar graves defectos en el nacimiento (p.ej. fisura del paladar) cuando se administra durante el embarazo. Si una mujer en tratamiento con Oxcarbamazepina quedase embarazada, o si fuera necesario iniciar el tratamiento con Oxcarbamazepina durante el embarazo, se sopesarán cuidadosamente las ventajas posibles del fármaco frente al potencial riesgo de malformaciones fetales. Esto es especialmente importante durante los tres primeros meses de embarazo. Deberán administrarse entonces dosis mínimas eficaces. En mujeres en edad fértil, cuando sea posible Oxcarbamazepina se administrará como monoterapia. Las pacientes deberán ser informadas del posible aumento del riesgo de malformaciones y deberán tener la posibilidad de realizar un diagnóstico prenatal.
Los fármacos antiepilépticos pueden contribuir a un déficit de ácido fólico, posible causa de anormalidad fetal. Se recomienda un suplemento de ácido fólico antes y durante el embarazo.
Se han descrito trastornos hematológicos en el neonato causado por fármacos antiepilépticos. Como precaución deberá administrarse Vitamina K1 como medida preventiva en las últimas semanas de embarazo y al neonato.
La oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas de MHD en la madre y el neonato fueron similares en un caso.

LACTANCIA :
La oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, se excretan en leche. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0,5 para ambos. Los efectos en el niño expuesto a Oxcarbamazepina por esta vía son desconocidos. Así pues, Oxcarbazepina no debe ser utilizado durante la lactancia.

NIÑOS :
Se ha utilizado en ensayos clínicos en un pequeño número de niños entre 1 mes y 6 años de edad, pero los datos sobre seguridad y eficacia son incompletos, por lo que se recomienda evitar su utilización.

ANCIANOS :
No se han descrito problemas específicos en ancianos. Podría requerirse un ajuste posológico en función del grado de funcionalidad renal.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conduzca ni maneje maquinaria compleja hasta que no sepa como le afecta este medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

REACCIONES ADVERSAS :
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son somnolencia, cefalea, diplopía, nauseas, vómitos, fatiga y ocurren en más de un 10% de los pacientes.
- Sangre: (<1%): LEUCOPENIA. (<0.01%): TROMBOPENIA. También se han observado casos de DEPRESION MEDULAR, ANEMIA APLASICA, AGRANULOCITOSIS, PANCITOPENIA, NEUTROPENIA.
- Inmunológico: (<0.01%): REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD (incluida hipersensibilidad multiorgánica) caracterizada por acontecimientos tales como exantema, fiebre. Pueden verse afectados otros órganos o sistemas tales como el sistema circulatorio y linfático (p.ej. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), hígado (p.ej. pruebas de la función hepática anormales, hepatitis) músculos y articulaciones (p.ej. (inflamación de las articulaciones, mialgia, artralgia), sistema nervioso (p.ej. encefalopatía hepática), riñón (p.ej. proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), pulmones (p.ej. disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmos, enfermedad pulmonar intersticial), angioedema.
- Metabolismo: (1-10%): HIPONATREMIA, sin embargo, esta rara vez es clínicamente significativa (sodio <125 mmol/l). Generalmente, ocurre durante los 3 primeros meses del tratamiento aunque ha habido pacientes que han tenido por primera vez un valor de sodio en sangre <125 mmol/l tras más de un año del inicio del tratamiento
- Sistema nervioso: (>10%): SOMNOLENCIA, CEFALEA, MAREO. (1-10%): CONFUSION, DEPRESION, APATIA, AGITACION (p.ej. nerviosismo), labilidad afectiva, ATAXIA, TEMBLOR, NISTAGMO, SINDROME DEFICITARIO DE LA ATENCION, AMNESIA.
- Oculares: (>10%): DIPLOPIA. (1-10%): VISION BORROSA, alteraciones visuales.
- Oído: (1-10): VERTIGO.
- Cardíacos: (<0.01%): arritmia, BLOQUEO CARDIACO auriculoventricular.
- Gastrointestinales: (>10%): NAUSEAS, VOMITOS. (1-10%): DIARREA, ESTREÑIMIENTO, DOLOR ABDOMINAL. (<0.01%): PANCREATITIS y/o aumento de la lipasa y/o aumento de la amilasa
- Hepatobiliares: (<0.01%): HEPATITIS.
- Piel: (1-10%): ERUPCIONES EXANTEMATICAS, ALOPECIA, ACNE. (<1%): URTICARIA. (<0.01%): ANGIOEDEMA, SINDROME DE STEVENS-JOHNSON, NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA (síndrome de Lyell), ERITEMA MULTIFORME.
- Musculoesqueléticos: (<0.01%): LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO.
- Generales: (>10%): fatiga. (1-10%): ASTENIA.
- Laboratorio: (< 1%): aumento de enzimas hepáticos, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

SOBREDOSIS :
- Síntomas: Se han registrado casos aislados de sobredosificación. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 24 g. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos, hiperquinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo.
- Tratamiento: No existe antídoto específico. Se administrará un tratamiento sintomático y de apoyo según proceda. Se considerará la eliminación del fármaco por lavado gástrico y/o inactivación mediante carbón activado.

REVISION DE LA FICHA :
2009.

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