Patología del sistema linfoide

Síndromes linfoproliferativos crónicos

Incluyen una serie de procesos caracterizados por la expansión clonal y acumulación en el organismo de algún tipo de célula de estirpe linfoide. Clásicamente se separan en síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica (leucemias linfáticas crónicas) y sin expresión leucémica (linfomas, gammapatías monoclonales).

Leucemia linfática crónica

Se caracteriza por acumulación de linfocitos, mediada por inhibición de la apoptosis, con aspecto morfológico maduro e inmunológicamente incompetentes en la sangre periférica, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos.
HEMOGRAMA
Leucocitosis variabla (entre 15-150 x 10^9/l) con linfocitosis absoluta (entre 40-90%) es constante y constituye uno de los criterios diagnósticos. Anemia normocítica normocrómica en los estadios avanzados que es de tipo central por infiltracion medular o periférica por hiperesplenismo. Con menor frecuencia aparece anemia hemolítica autoinmune, en cuyo caso el test de Coombs es positivo y se acompaña de reticulocitosis y esferocitosis. Trombocitopenia que también puede ser de origen central, autoinmune o por hiperesplenismo.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Los linfocitos son de pequeño tamaño, citoplasma escaso basófilo sin gránulos ni vacuolas, y núcleo de cromatina densa y típicamente cuartelada. Con frecuencia estas células están rotas originando manchas conocidas como sombras de Gümprecht. En casi todos los pacientes puede observarse un cierto número de prolinfocitos, que no suele superar el 5%. Como se ha señalado, pueden aparecer esferocitos si se presenta anemia hemolítica autoinmune. Con la tinción citoquímica de PAS la gran mayoría de los linfocitos leucémicos muestran reacción intensa en gránulos finos en la periferia de su citoplasma.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
El medulograma es normocelular o hipercelular, destacando una infiltración variable (habitualmente superior al 30%) por linfocitos semejantes a los observados en la sangre periférica. El resto de las series pueden encontrarse más o menos normales en función del estadio de la enfermedad. La biopsia ósea resulta útil para poner de manifiesto los distintos patrones histológicos en la infiltración linfoide (nodular, intersticial, mixto o difuso), con implicaciones pronósticas. La infiltración no suele ser paratrabecular y suele acarrear un cierto grado de fibrosis reticulínica.
BIOPSIA GANGLIONAR
Se observa desestructuración de la morfología ganglionar normal por infiltración difusa masiva de linfocitos de aspecto maduro.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
Los linfocitos neoplásicos muestran una serie de características peculiares, como la expresión de inmunoglobulinas en su superficie, de tipo IgM sola o con IgD y restricción kappa o lambda, la expresión del antígeno CD5 (fundamental para el diagnóstico de la enfermedad), y la capacidad para formar rosetas con hematíes de ratón pero no con hematíes de carnero.
BIOQUÍMICA
De no coexistir procesos infecciosos o inflamatorios, la VSG se mantiene en el rango de la normalidad. Las determinaciones de la concentración sérica de ácido úrico, LDH y beta2-microglobulina pueden encontrarse por encima del rango de la normalidad. En la mayor parte de los enfermos aparece hipogammaglobulinemia, y en algunos casos se observa una pequeña banda monoclonal de tipo IgM.

Leucemia prolinfocítica

Se caracteriza por la infiltración de prolinfocitos de la sangre y el bazo, con rara presencia de adenopatías.

HEMOGRAMA
Hiperleucocitosis constante (siempre superior a 100 x 10^9/l) con linfocitosis absoluta y presencia de más de un 55% de prolinfocitos. Anemia normocítica normocrómica y/o trombocitopenia frecuente en los estadios iniciales por infiltración medular o hiperesplenismo.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Los linfocitos neoplásicos son de mayor tamaño que en la leucemia linfática crónica, con citoplasma algo más abundante y basófilo sin gránulos ni vacuolas y núcleo de tamaño grande con áeras de cromatina laxa y nucléolo constante.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
El medulograma es normocelular o hipercelular destacando una infiltración variable por linfocitos semejantes a los observados en la sangre periférica.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
Los linfocitos neoplásicos son de estirpe B, muestran expresión kappa o lambda, son FMC-7 positivas y CD5 negativas. No son capaces de formar rosetas con hematíes de ratón.

Tricoleucemia

La tricoleucemia es un síndrome poco frecuente caracterizado por la morfología óptica de la célula linfoide que prolifera. Son células con prolongaciones citoplasmáticas a modo de pelos. La infiltración se circunscribe a la sangre periférica, médula ósea y bazo.

HEMOGRAMA
Pancitopenia casi constante, con neutropenia y típicamente monocitopenia y presencia de tricoleucocitos.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Los linfocitos tumorales, conocidos como tricoleucocitos o células peludas, son del tamaño de los linfocitos normales o ligeramente mayores; citoplasma escaso grisáceo, ocasionalmente con gránulos azurófilos y contorno celular desflecado formando prolongaciones con aspecto de pelos y núcleo ovalado con nucléolo rara vez presente. En el citoplasma puede observarse alguna inclusión que se corresponde en la microscopía electrónica con el complejo ribosómico-lamelar. La tinción citoquímica de fosfatasa ácida muestra una reacción intensa citoplasmática que no se consigue inhibir con la adción de tartrato.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En el medulograma el aspirado no suele extraer material por la intensa fibrosis medular. Cuando se consigue material, se observa una infiltración variable por tricoleucitos que tienden a agruparse en zonas de la extensión. Habitualmente las series mieloide y megacariocítica se encuentran desplazadas. La biopsia ósea resulta útil para diagnosticar la infiltración en los muchos casos en que no se consigue aspirado. La infiltración es muy focal y la fibrosis reticulínica, intensa.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
Los tricoleucitos son células linfoides de estirpe B, y por tanto muestran las características inmunofenotípicas de los linfocitos B. Además expresan varios marcadores típicos, como CD11c, CD25 y CD103.
BIOQUÍMICA
Elevación de la fosfatasa alcalina leucocitaria y, ocasionalmente, presencia de una pequeña banda monoclonal sérica.

Leucemia de linfocitos grandes granulares

Se trata de un conjunto de síndromes linfoproliferativos crónicos en los que las células proliferantes se caracterizan morfológicamente por ser linfocitos de gran tamaño con granulación azurófila citoplasmática. Principalmente se distinguen dos entidades según sea linfoide T o NK.

Leucemia de linfocitos grandes granulares de origen T

HEMOGRAMA
Linfocitosis moderada que rara vez supera los 15 x 10^9/l, acompañada de neutropenia en la mayoría de los casos. En la mitad de los pacientes se observa anemia, y en un 25%, trobocitopenia.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Los linfocitos son de tamaño mayor que los linfocitos normales, citoplasma amplio discretamente basófilo con gránulos azurófilos constantes y núcelo que mezcla cromatina densa y, en menor proporción, laxa. Como se ha señalado, suelen presentarse otras citopenias, casi siempre neutropenia. Con las tinciones citoquímicas de fosfatasa ácida y betaglucuronidasa la gran mayoría de los linfocitos leucémicos muestran reacción intensa.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En el medulograma destaca la infiltración por linfocitos semejantes a los observados en la sangre periférica. En la biopsia ósea se puede observar infiltración linfoide intersticial difusa.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
El fenotipo de los linfocitos neoplásicos es característico: expresan CD2, CD3, casi siempre CD8, CD16, y son negativos para CD56. Además el receptor de célula T (TCR) alfa/beta es positivo.
BIOQUÍMICA
La tercera parte de estos pacientes muestran fenómenos autoinmunes y por tanto podrá ponerse de manifiesto la presencia de factor reumatoide, hipergammaglobulinemia, test de Coombs positivo o la presencia de otros autoanticuerpos.

Leucemia de linfocitos grandes granulares de origen NK

HEMOGRAMA
Leucocitosis con linfocitosis evidente que suele superar los 50 x 10 ^9/l, acompañada sobre todo de anemia y trombocitopenia. La neutropenia es menos constante y de menor intensidad que en la leucemia de linfocitos grandes granulares de origen T.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Los linfocitos son de mayor tamaño que los linfocitos normales, citoplasma amplio discretamente basófilo con gránulos azurófilos constantes, ocasionalmente presentan vacuolas y núcleo con gran proporción de cromatina laxa, y nucléolo frecuente. En ocasiones presentan características morfológicas indistinguibles de una célula blástica de cualquier otro origen. Con la tinción citoquímica de fosfatasa ácida las células muestran reacción intensa citoplasmática de predominio perinuclear.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En el medulograma destaca la infiltración por linfocitos semajantes a los observados en la sangre periférica.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
El fenotipo de los linfocitos neoplásicos es el característico de las células NK: negativo para CD3, CD4, CD8, TCR alfa/beta, TCR gamma/delta, y positivo para CD16 y CD56.
BIOQUÍMICA
No se han descrito alteraciones bioquímicas específicas.

Síndrome de Sézary

Se caracteriza por ser la variante leucémica de un linfoma cutáneo conocido como micosis fungoide. La célula tumoral es un linfocito T postímico que infiltra la piel y, eventualmente, la sangre y los ganglios linfáticos.

HEMOGRAMA
Cifra de leucocitos normal aunque pueden existir casos de hiperleucocitosis.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Aunque se distinguen dos variantes, una de células grandes y otra de células pequeñas, ambas tienen en común el aspecto cerebriforme de su núcleo. Se trata de células con citoplasma variable discretamente basófilo, sin gránulos ni vacuolas y núcleo de tamaño grande con multitud de repliegues que le confieren el aspecto característico de circunvoluciones cerebrales. Raramente se observan nucléolos. Las tinciones citoquímicas son inespecíficas, resultando positiva intensa citoplasmática la de fosfatasa ácida.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPASIA ÓSEA
Es raro observar afectación de médula ósea por la enfermedad.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
Los linfocitos tumorales son de estirpe T madura y por tanto expresan CD2, CD3, CD5, habitualmente junto a CD4 solo, aunque existen casos CD+ CD8+.

Gammapatías monoclonales

Son una serie de procesos caracterizados por la expansión clonal de células linfoides que, en condiciones normales, son las encargadas de la síntesis de inmunoglobulinas. En este epígrafe se incluyen gran número de trastornos, algunos no malignos como la gammapatía monoclonal de significado incierto, y la mayoría malignos como el mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström o la amiloidosis.

Mieloma múltiple

Se caracteriza por la proliferación tumoral de las células plasmáticas que se acumulan en la médula ósea y como consecuencia inducen la aparición de lesiones osteolíticas y de una banada monoclonal en el proteinograma (pico electroforético gamma).

HEMOGRAMA
Anemia normocítica normocrómica en los estadios iniciales, de tipo central por infiltración medular, dilucional al incrementarse el volumen plasmático y secundaria a insuficiencia renal. En estadios avanzados puede asociarse leucopenia con neutropenia y trombocitopenia.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Los hematíes aparecen típicamente aglutinados en columnas o pilas de monedas (rouleaux). Es muy raro observar células plasmáticas circulantes.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En el medulograma destaca la infiltración en grado variable (habitualmente más del 20%) por células plasmáticas. Se trata de células de tamaño intermedio/grande con citoplasma amplio intensamente basófilo, con un área próxima al núcleo que se corresponde con la zona Golgi y en la que la basofilia pierde intensidad. El núcleo es redondo u oval, rechazado hacia la periferia y con áreas de cromatina densa «en rueda de carro», habitualmente sin nucléolo. Junto a esta células plasmáticas maduras coexiste un porcentaje variable de plasmoblastos y proplasmocitos, que presentan características morfológicas de células más inmaduras: citoplasma escaso, mayor proporción de cromatina laxa y nucléolos frecuentes. Aunque rara vez es necesario recurrir a las tinciones citoquímicas para establecer el diagnóstico, cabe destacar que las células plasmáticas muestran intensa actividad en su citoplasma con la fosfatasa ácida.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
Las células plasmáticas en el mieloma presentan características propias: expresión de membrana del antígeno CR38 y CD56, siendo la gran mayoría CD10, HLA-DR y CD20 negativas.
BIOQUÍMICA
SUERO. Aumento de las proteínas totales, aunque en menor grado del esperado por la cuantía de la banda monoclonal dado que se asocia hipoalbuminemia. Presencia de banda monoclonal en el 85% de los casos en la electroforesis de las proteínas séricas que casi siempre se dispone en la zona de las gammaglobulinas, originando una hipergammaglobulinemia. Sin embargo, al dosificar las distintas inmunoglobulinas, salvo la monoclonal, el resto se encuentran disminuidas. La VSG se encuentra aumentada salvo en los casos de mieloma tipo Bence-Jones. Las determinaciones de la concentración de la proteína C reactiva, LDH y beta2-microglobulina pueden encontrarse por encima del rango de la normalidad, sobre todo en pacientes con mal pronóstico. En una cuarta parte de los enfermos aparece insuficiencia renal con cifras de creatinina superiores a 2 mg/dl, secundaria a la hipercalcemia y al filtrado glomerular, y posterior acumulación tubular de cadenas ligeras. En estos casos aumenta también la urea y el ácido úrico. Hipercalcmeia en el 20% de los pacientes. La fosfatasa alcalina puede encontrarse elevada, sobre todo en pacientes con fracturas asociadas.
ORINA. En más de la mitad de los pacientes se identifica la presencia de cadenas ligeras monoclonales (proteinuria de Bence-Jones). En un 15% de los casos sólo se detecta una única banda monoclonal en la orina (mieloma Bence-Jones).

Macroglobulinemia de Waldenström

Se caracteriza por la proliferación tumoral de células linfoides capaces de secretar la inmunoglobulina IgM, denominada paraproteína.

HEMOGRAMA
Anemia normocítica normocrómica ya presente en los estadios iniciales, principalmente de etiología dilucional al incrementarse el volumen plasmático. Suele existir una cifra normal de leucocitos con discreta linfocitosis. En un tercio de los casos se detecta trombocitopenia.
MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA
Al igual que en el mieloma, los hematíes aparecen aglutinados en columnas o pilas de monedas (rouleaux).
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En el medulograma se observa una infiltración polimorfa constituida por linfocitos de aspecto maduro, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas. Estas últimas no superan el 10% de la celularidad total. Junto a éstas se pueden obesrvar, sobre todo en las zonas de grumo medular, numerosos mastocitos. En la biopsia ósea queda patente el tipo de infiltrado, habitualmente difuso asociado a fibrosis reticulínica. No obstante, en algunos casos existe la posibilidad de detectar el infiltrado de tipo nodular.
INMUNOFENOTIPO LINFOCITARIO
Las células linfoplasmocíticas expresan inmunoglobulina IgM monoclonal en su superficie y también tienen expresión de membrana del antígeno CD20 y CD38.
BIOQUÍMICA
SUERO. Aumento de las proteínas totales secundario al incremento del complemento monoclonal de tipoo IgM, que supera los 3 g/dl. La dosificación del resto de inmunoglobulinas, a diferencia de lo que ocurre en el mieloma, se encuentran dentro de la normalidad o ligeramente disminuidas. Aumento de la viscosidad plasmática superior a 4 cp en la mitad de los casos. La VSG se encuentra muy aumentada. Las determinaciones de la concentración de la proteína C reactiva y beta2-microglobulina pueden encontrarse por encima del rango de la normalidad. En ocasiones la IgM monoclonal puede comportarse como autoanticuerpo, bien como crioaglutinina o bien como factor reumatoide.
ORINA. En la mitad de los pacientes se puede identificar la presencia de proteinuria de Bence-Jones.
ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
Como consecuencia de la adhesión de la IgM a la superficie plaquetaria se produce alargamiento del tiempo de hemorragia y alteraciones en la agregación. En otras ocasiones la IgM actúa como un inhibidor de la coagulación al unirse a diversos factores (sobre todo V, VIII y X).

Amiloidosis

Se caracteriza por el depósito de sustancia amiloide constiutuida por una fracción de las cadenas ligeras de la inmunoglobulina monoclonal.

ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En el medulograma se observa una infiltración habitualmente moderada (menos del 10%) de células plasmáticas. En la biopsia ósea pued eponerse de manifiesto la presencia de proteína amiloide mediante la tinción de rojo Congo. No obstante el rendimiento diagnóstico es superior en la biopsia de grasa subcutánea (80%) o rectal (70%). En los tejidos puede caracterizarse el depósito de cadenas ligeras mediante técnicas de inmunohistoquímica.
BIOQUÍMICA
SUERO. Presencia de un componente monoclonal sérico detectable en el proteinograma en el 50% de los pacientes o mediante inmunofijación en el 90% de ellos. Suele ser de tipo IgG > cadenas ligeras > IgA. La cadena ligera más frecuente es la lambda (75% de los casos). La VSG suele encontrarse aumentada. Las determinaciones de la concentración de la fosfatasa alcalina, proteína C reactiva y beta2-microglobulina pueden encontrarse por encima del rango de la normalidad. Otras anomalías analíticas menos frecuentes son el aumento de la creatinina, la hiperbilirrubinemia o el déficit de vitamina B12.
ORINA. En la mayoría de los pacientes se puede identificar la presencia de proteinuria de Bence-Jones. Así mismo, existe proteinuria de rango nefrótico en la mayor parte de los casos por afectación glomerular.
ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA
Se puede observar en un 10% de los casos déficit de factor X.

Linfomas

Los linfomas son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos. Clásicamente los linfomas se clasifican en dos grandes grupos, la enfermedad de Hodgkin que representa el 15-20% de los casos y los linfomas no hodgkinianos. A su vez, los linfomas no hodkinianos constituyen un grupo muy heterogéneo; actualmente se subdividen en casi 30 variantes que dependen del tipo de célula linfoide implicada en la proliferación maligna. Es tal la complejidad que durante años se ha estado discutiendo la mejor forma de clasificarlos y aunque actualmente existe un alto grado de precisión y consenso en el diagnóstico de sus distintas variedades gracias a la clasificación de la OMS, es posible que no contemos aún con una clasificación definitiva. En esta clasificación quedan definidas tres categorías de neoplasias linfoides: el linfoma de Hodgkin, y dentro de los linfomas no hodgkinianos, los de origen B o T/NK.

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia que se origina en los linfocitos B cuyo patrón de presentación es, por lo general, localizado, y su extensión posterior, predecible.

HEMOGRAMA
Puede aparecer anemia normocítica normocrómica, que cuando es inferior a 105 g/l se considera factor pronóstico adverso. Así mismo, puede observarse leucocitosis (si mayor/igual a 15 x 10^9/l, factor pronóstico adverso) de predominio neutrofílico, asociada o no a linfocitopenia (si menor de 0,6 x 10^9/l, factor pronóstico adverso). La eosinofilia, aunque era considerada clásicamente un hallazgo típico, tan sólo la presentan el 20% de los pacientes y suele ser de cuantía moderada. La trombocitosis también es frecuente.
BIOPSIA GANGLIONAR
Aunque se distinguen cuatro variedades histológicas en el linfoma de Hodgkin, la característica común que las agrupa es la presencia de células de Reed-Sternberg. Las características morfológicas de estas células difieren en cada uno de los tipos histológicos, y su presencia es indispensable para establecer el diagnóstico. La célula de Sternberg típica es grande, de amplio citoplasma basófilo, y con numerosas vacuolas de pequeño tamaño. El núcleo es grande, lobulado y con una bibucleación muy característica con confrontación o imagen especular de ambos elementos. La membrana nuclear es muy nítida y queda reforzada por la cromatina nuclear. El nucléolo es muy patente, de prosición central. Junto a estas células coexiste un infiltrado inflamatorio característico constituido por esosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En general, es normal, observándose alteraciones similares a las de la sangre periférica. Con la biopsia ósea se puede poner de manifiesto la existencia de infiltración ósea, en cuyo caso se observan células de Sternberg.
INMUNOFENOTIPO DE LAS CÉLULAS TUMORALES
Las células de Sternberg expresan en membrana los antígenos de activación linfocitaria CD30, CD25, CD71 junto con el marcador CD15.
BIOQUÍMICA SÉRICA
Hipoalbuminemia (si menor de 40 g/l, es factor pronóstico adverso) con aumento de la fracción de alfa2 en el proteinograma. Aumento de la VSG. El metabolismo del hierro muestra los parámetros típicos de anemia asociada a procesos crónicos. En caso de afectación hepática, aumento de las enzimas de citolisis. En caso de afectación ósea, aumento de la fosfatasa alcalina. A veces aumentan el fibrinógeno y/o el calcio.

Linfomas no hodkinianos

Los linfomas no hodgkinianos son neoplasias originadas en células linfoides que se han detenido en diferentes estadios evolutivos, lo que explica su gran heterogeneidad biológica, y clínica de origen en los linfocitos B cuyo patrón de presentación es, por lo general, localizado, y su extensión posterior predecible.

HEMOGRAMA
Puede aparecer anemia normocítica normocrómica, o la anemia típica de los procesos crónicos. En el hemograma no suelen reflejarse otras anomalías salvo que pueda existir algun tipo de citopenia secundaria a infiltración medular por el linfoma, o por hiperesplenismo en aquellos linfomas que cursan con esplenomegalia.
BIOPOSIA GANGLIONAR
Es característica de cada uno de los subtipos de linfoma.
ASPIRADO MEDULAR Y BIOPSIA ÓSEA
En general son normales, observándose alteraciones similares a las de sangre periférica. Con la biopsia ósea se puede poner de manifiesto la existencia de infiltración ósea, habitualmente de situación paratrabecular.
INMUNOFENOTIPO DE LAS CÉLULAS TUMORALES
Cada uno de los subtipos de linfoma tiene su fenotipo característico.
BIOQUÍMICA SÉRICA
Puede observarse hipoalbuminemia con aumento de la fracción de alfa-2 en el proteinograma. Aumento de la VSG. El metabolismo del hierro muestra los parámetros típicos de anemia asociada a procesos crónicos. En caso de afectación hepática, aumento de las enzimas de citolisis. En caso de afectación ósea, aumento de la fosfatasa alcalina. En algunos pacientes, aumento del fibrinógeno y/o del calcio.

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