Patología del sistema nervioso

Cefalea

ANALÍTICA
La VSG y la proteína C reactiva están aumentadas en la arteritis temporal, entidad que debe descartarse en la cefalea de inicio reciente en pacientes mayores de 50 años.

Demencias

Enfermedad de Alzheimer

GENÉTICA
La apolipoproteína E, también denominada ApoE, tiene tres variaciones: epsilon2, epsilon3 y epsilon4. La variante epsilon3 predispone a la enfermedad de Alzheimer, mientras epsilon2 se asocia a una disminución del riesgo de enfermedad.
Los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer de carácter familiar y comienzo precoz (menores de 60 años) son el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) y las presenilinas 1 y 2 (PS1, PS2).

CRITERIO CLÍNICO
En cualquier paciente con demencia es necesario realizar una analítica sanguínea que incluya hormonas tiroideas, vitamina B12, ácido fólico y VDRL para decartar causas tratables de demencia (hipotiroidismo, déficit vitamínicos, sífilis).

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

LCR
La proteína 14-3-3 es un constituyente normal de la corteza cerebral, cuyas concentraciones licuorales son bajas, pero que se elevan en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras enfermedades en las que se destruyen áreas corticales extensas. La sensibilidad de esta proteína para el diagnóstico es del 85%, con una especificidad superior al 90%.

CRITERIO CLÍNICO
Esta enfermedad debe sospecharse en demencias de curso subagudo, con mioclonías o signos cerebelosos. En el EEG aparecen de forma característica los denominados complejos periódicos. La nueva variante de la ECJ (relacionada con la encefalopatía espongiforme bovina) aparece a edades más tempranas, tiene una evolución más lenta y en el 50% de los pacientes es positiva la proteína 14-3-3 en LCR.

Enfermedad de Huntington

GENÉTICA
La enfermedad de Huntington tiene una herencia autosómica dominante y está provocada por una expansión anormal de tripletes del gen IT15 localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). En el exón 1 del gen IT15 existe una secuencia polimórfica de tripletes (CAG) que se repite entre 11 y 34 veces. En la enfermedad de Huntington existen 37 o más repeticiones.

Enfermedad cerebrovascular

Infarto cerebral

LCR
El líquido es claro, y puede existir un ligero aumento de proteínas, glucosa y células.
SANGRE
Puede observarse leucocitosis y aumento de la glucemia en las primeras horas. En algunos pacientes en los que el infarto cerebral es de causa desconocida, debe plantearse la realización de un estudio de hipercoagulabilidad y descartar vasculitis. El CADASIL es una arteriopatía cerebral autosómica dominante que causa infartos cerebrales, leucoencefalopatía y demencia en sujetos jóvenes. Se debe a una mutación del gen Notch 3 del cromosoma 19 (19q12).
CRITERIO CLÍNICO
Hacer estudio de LCR ante la sospecha de que el infarto se deba a un proceso inflamatorio en el sistema nervioso (infeccioso o inmunológico como las vasculitis) o a una carcinomatosis meníngea.

Hemorragia intraparenquimatosa

HEMOGRAMA
Puede existir leucocitosis. VSG puede estar acelerada.
LCR
Liquor hipertenso con gran número de hematíes en el sedimento. Posteriormente el líquido se hace xantocrómico. La albuminorraquia está aumentada por el plasma hemático extravasado; en la fase xantocrómica el aumento es discreto. La glucosa es normal o está ligeramente disminuida.
CRITERIO CLÍNICO
Para diferenciar un infarto cerebral de una hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea se utilizan pruebas de neuroimagen (TC o RM). En la fase aguda, no debe realizarse una punción lumbar a pacientes con hemorragia cerebral. El estudio de LCR habitualmente no es necesario y se realiza, fundamentalmente, cuando se sospecha que la hemorragia se debe a un proceso inflamatorio en el sistema nervioso (infeccioso o inmunológico como las vasculitis) o a una carcinomatosis meníngea.

Hemorragia subaracnoidea

LCR
El líquido es claramente hemorrágico, y si la hemorragia tiene más de 12 horas de evolución se hace xantocrómico. La medición de la presión del LCR es de gran utilidad para diferenciar este proceso de la trombosis venosa cerebral y la hipertensión intracraneal benigna, entidades con marcado aumento de presión. La albuminorraquia puede estar aumentada y el contenido de glucosa habitualmente es normal. Tradicionalmente, para diferenciar la hemorragia subaracnoidea de la producida en la punción lumbar traumática (por punción de un vaso) se observaba la homogeneidad de la coloración del líquido cefalorraquíedo (prueba de los tres tubos). Sin embargo, actualmente se recomienda estudiar la xantocromía del LCR mediante espectrofotometría.
SANGRE
Puede existir leucocitosis.
CRITERIO CLÍNICO
Examinar el LCR ante un alto índice de sospecha clínica y un TC cerebral que no muestre el sangrado. La punción lumbar debe realizarse más de 12 horas desde el inicio de los síntomas para estudiar la xantocromía licuoral y permite diferenciar el sangrado de origen traumático de la hemorragia subaracnoidea. La xantocromía puede estar ausente en las primeras 12 horas y transcurridas más de 2 semanas desde el sangrado.

Trombosis venosa cerebral

LCR
La presión habitualmente está elevada. El contenido proteico, la glucorraquia y el número de células dependen de la etiología de la trombosis.
ETIOLOGÍA
Infecciosa, meningitis, traumatismos, hemopatías, tumores (meningioma, linfoma, cáncer de mama), anticonceptivos orales, mutación del factor V de Leyden, embarazo y puerperio, enfermedades inflamatorias autoinmunes (lupus, síndrome de Behçet), fármacos, entre otras causas.

Enfermedades desmielinizantes

Esclerosis múltiple

LCR
En un 25% de los casos, la proteinorraquia se encuentra ligeramente aumentada sobre todo a costa de las globulinas. Existe un aumento de la fracción IgG de la globulina gamma, y el cociente IgG/albúmina está elevado en el 70% de los casos (normal: 0,2-0,4). Es característico, pero no específico, el hallazgo de bandas oligoclonales en la gamma (detectables en la electroforesis con gel de acrilato o agarosa, no con celulosa). La proteína básica de la mielina (MBP) está elevada por RIA en el 70-90% de los pacientes, pero sólo en fases activas de la enfermedad y sus niveles se asocian al grado de actividad y a la extensión del proceso.

Enfermedades infecciosas del sistema nervioso central

Absceso cerebral

HEMOGRAMA
Leucocitosis con neutrofilia. VSG aumentada.
CRITERIO CLÍNICO
La punción lumbar no debe realizarse por el riesgo de una herniación encefálica que puede producir la muerte del paciente. Además, el hallazgo de gérmenes es excepcional si no existe meningitis asociada.

Encefalitis herpética

LCR
Aumento de celularidad de predominio linfocitario (10-500 linfocitos/micol).
En más del 80% de los pacientes se encuentran eritrocitos puesto que las lesiones que produce el herpes simple son de naturaleza necrótico-hemorrágica. Puede existir un discreto aumento de la proteinorraquia y la glucosa es normal. El diagnóstico de infección herpética se realiza mediante la detección de ADN viral con técnicas de PCR, que tiene una sensibilidad superior al 95% y una especificidad del 100%.

Meningitis sifilitica

LCR
Liquor incoloro o amarillento. Puede existir un aumento moderado de proteínas. La glucorraquia es normal o está disminuida. El hallazgo de Threponema en el microscopio de campo oscuro es posible pero excepcional. El diagnóstico se realiza mediante la detección de anticuerpos no treponémicos (VDRL, RPR) y treponémicos (FTA-Abs, hemaglutinación o TPHA). Las pruebas no treponémicas son sencillas de realizar, se positivizan precozmente y se puede realizar una valoración semicuantitativa que permite evaluar la evolución de la enfermedad. Sin embargo, en fases tardías de la enfermedad la valoración puede ser negativa y muchas enfermedades pueden dar falsos positivos. Las pruebas treponémicas son más costosas y difíciles de realizar, se positivizan antes que las no treponémicas y tienen pocos falsos positivos. No se negativizan nunca, por lo que no permiten distinguir una infección reciente o antigua. En la neurosífilis debe realizarse la determinación de ambos tipos de anticuerpos.

Meningitis tuberculosa

LCR
Líquido de aspecto claro o amarillento. La presión puede estar aumentada. Hipoglucorraquia (la mitad de la glucemia es la cifra normal). Cloruros habitualmente disminuidos (normal: 720-760 mg de ClNa por 100 ml). Las proteínas suelen estar elevadas. Existe generalmente un aumento de la celularidad (100-500 por campo) a expensas de los linfocitos.
BACTERIOLOGÍA
Para un adecuado estudio de la meningitis tuberculosa deben realizarse tres procedimientos: la observación directa del bacilo tuberculoso (baciloscopia en LCR), PCR y el cultivo.
La baciloscopia del LCR puede realizarse mediante la tinción Ziehl- Neelsen o auramina. La tinción de Ziehl-Neelsen es la técnica más sensible, pero es difícil de interpretar. Permite identificar con certeza el bacilo de Koch si se visualiza el cord factor. La tinción de auramina es menos sensible, pero más fácil de realizar e interpretar.
El PCR detecta el genoma de la micobacteria y tiene una sensibilidad del 33-50% en la meningitis tuberculosa y una especificidad del 100%.
Los métodos de cultivo pueden dividirse en dos grandes grupos: radiométricos (disponibles en muy pocos hospitales) y no radiométricos. Dentro de los cultivos no radiométricos destacan el de Löwenstein-Jensen (en medio sólido) en el que el bacilo puede tardar hasta 8 semanas en crecer, y el MGIT (en medio líquido) en el que el bacilo tarda 2-3 semanas en crecer. La adenosindesaminasa (ADA) está elevada en el LCR, aunque también puede estar aumentada en la meningitis por otros gérmenes.
HEMOGRAMA
Generalmente se observa leucocitosis con neutrofilia. VSG generalmente elevada.

Enfermedades del sistema nervioso periférico

Polirradiculoneuritis (síndrome de Guillain-Barré)

LCR
En la primera semana pued existir una ligera pleocitosis de predominio linfocitario, pero es pasajera y posteriormente el número de células es normal (se produce entonces una disociación albúmino-citológica). El contenido proteico es, al principio, normal o ligeramente elevado, pero aumenta progresivamente y alcanza cifras muy altas, hallazgo que persiste varios meses. En una elevada proporción de pacientes existe el antecedente de una infección respiratoria o diarrea las semanas previas. La bacteria que con más frecuencia produce el síndrome es Campylobacter jejunii. La seroconversión de un paciente infectado por VIH puede manifestarse con el síndrome de Guillain-Barré.

Epilepsia

SANGRE
Después de una crisis convulsiva generalizada, y como consecuencia del violento ejercicio muscular, aumenta la lactacidemia y la CPK y disminuyen la reserva alcalina y el pH. Existe un aumento de prolactina tanto en crisis parciales como generalizadas.

CRITERIO CLÍNICO
El aumento de prolactina permite diferenciar verdaderas crisis epilépticas de pseudocrisis. Para descartar crisis sintomáticas es preciso realizar hemograma, glucemia, ionograma (incluyendo calcio, fósforo y magnesio), pruebas de función hepática y tiroidea, tóxicos en sangre y orina, equilibrio ácido-base. En las encefalopatías mitocondriales pueden aparecer alteraciones del ácido láctico o pirúvico, de enzimas hepáticas y musculares.

GENÉTICA
En los últimos años se van conociendo alteraciones cromosómicas, acompañadas de defectos de proteínas, relacionadas con algunos tipos de epilepsia. En la tabla 1 se recoge una selección de las epilepsias genéticamente determinadas más frecuentes. Además, hay muchas enfermedades con base genética entre cuyos rasgos se incluyen las crisis epilépticas.
Tabla 1. Alteraciones cromosómicas en los principales síndromes epilépticos y defectos que producen

Epilepsia Alteración cromosómica Defecto
Epilepsia mioclónica juvenil 6p11, 15q14
Epilepsia frontal familiar autosómica dominante 20q13.3, 15q24 Receptor nicotínico
Epilepsia generalizada con crisis febriles plus 2q, 19q, 5q Canal sodio, GABA
Convulsiones neonatales familiares benignas 20q, 8q Canal potasio
Epilepsia con ausencias infantiles 3 p, 8q
Epilepsia con ausencias juveniles 21q, 6p Receptor glutamato

Miopatías y enfermedades de la unión neuromuscular

Distrofia miotónica

SANGRE
CPK normal o ligeramente elevada.
HORMONAS
Deficiencia de testosterona y otros andrógenos (atrofia testicular).

Distrofinopatías (distrofia de Duchenne y Becker)

SANGRE
Aumento de CPK (hasta 100 veces lo normal en las fases iniciales de enfermedad), LDH y aldolasa. En las mujeres portadoras, CPK elevada.

Miastenia gravis

INMUNOLOGÍA
Anticuerpos frente a receptores de acetilcolina (AchR) elevados. La sensibilidasd de esta técnica para el diagnóstico alcanza el 90% en las formas de enfermedad generalizadas (50% en formas oculares). Anticuerpos antimúsculo estriado positivos. En un porcentaje elevado de miastenias gravis seronegativas se detectan anticuerpos antitirosisncinasa músculo-específica (MUSK).
CRITERIO CLÍNICO
La miastenia gravis puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes como hipertirodismo, artritis reumatoide y lupus, entre otras.

Miopatías inflamatorias (polimiositis, dermatomiositis)

SANGRE
Elevación de las enzimas musculares (CPK, LDH, aldolasa), sobre todo en la polimiositis.
VSG aumentada en proporción a la actividad de la enfermedad en la polimiositis. Puede ser normal en la dermatomiositis.
BIOPSIA MUSCULAR
Necrosis muscular e infiltrados inflamatorios.
CRITERIO CLÍNICO
La dermatomiositis puede ser un proceso paraneoplásico asociado, fundamentalmente, a tumores de mama u ovario en mujeres y de pulmón o tracto digestivo en varones.

Miopatías metabólicas

TEST DE EJERCICIO
Constituye una exploración esencial en la evaluación de pacientes con sospecha de miopatías metabólicas. Se realiza pidiendo al paciente que realice contracciones isométricas (usando un dinamómetro) durante 1,5 segundos seguido de 0,5 segundos de reposo durante 1 minuto. Se extrae el lactato y amonio de sangre venosa previa al ejercicio y 1, 2, 4, 6 y 10 minutos después de haberlo realizado. En sujetos normales se observa una elevación de lactato tres veces por encima del nivel basal precozmente (a los 2 minutos), mientras que el amonio aumenta de forma más gradual (a partir de 3-4 minutos). Cuando existe un defecto del metabolismo de glucógeno (como en la enfermedad de McArdle) no existe elevación de lactato, mientras que si el amonio no se eleva la alteración se halla en el metabolismo de las purinas (como en el déficit de mioadenilato desaminasa). El test de ejercicio puede realizarse también con isquemia (colocando un manguito en el brazo) aunque si sospechamos enfermedad de McArdle es preferible realizarlo sin isquemia por el riesgo de desencadenar una crisis de mioglobinuria.

Parálisis familiar periódica paroxística

Existen dos formas distintas: normo-hiperpotasémica e hipopotasémica. La hipopotasémica cursa con disminución de K durante la crisis paralítica por debajo de 14 mg/100 ml, alcanzando en algún caso valores de 8 mg (2 mEq/l).
CRITERIO CLÍNICO
La CPK aumenta durante las crisis de parálisis y permite el diagnóstico diferencial, frente a otras entidades. El hiperaldosteronismo primario y el hipertiroidismo pueden producir síntomas similares.

Trastornos del movimiento y ataxias hereditarias

Ataxia de Friedrich

GENÉTICA
Mutación en el gen X25 del cromosoma 9p que codifica la proteína de transferencia del alfa-tocoferol (frataxina), para su transporte intracelular e incorporarla a lipoproteínas en el hígado. La mutación consiste en un arepetición de tripletes (GAA) que interfieren en el procesamiento del ARNm de frataxina. El número de repeticiones en sujetos normales oscila entre 8 y 22, mientras que en la ataxia de Friedreich es superior a 200.

Enfermedad de Parkinson

GENÉTICA
Entre los genes relacionados con la enfermedad de Parkinson familiar destacan PARK 1 y PARK 2. El gen PARK 1 o gen de la alfa-sinucleína está localizado en el cromosoma 4q21-22 y provoca enfermedad de Parkinson de herencia autosómica dominante e inicio antes de los 40 años. El gen PARK 2 o gen de la Parkina está localizado en el cromosoma 6q25.2-27 y causa una enfermedad de Parkinson de herencia autosómica recesiva que se inicia antes de los 20 años.

Enfermedad de Wilson

SANGRE
Cobre libre en plasma superior a 0,10 mg/l y niveles de ceruloplasmina inferiores a 200 mg/dl. Puede existir, además, aumento de transaminasas.
ORINA
Excrección de cobre en orina de 24 horas superior a 0,10 mg.
OTRAS EXPLORACIONES
Debe realizarse un estudio oftalmológico buscando el anillo de Kayser-Fleischer por depósito de cobre sobre la membrana de Descemet en la córnea. Existe un aumento de la concentración de cobre en tejido hepático (superior a 250 microg/g de tejido seco).
GENÉTICA
El gen responsable corresponde a una ATPasa tipo P transportadora de cobre (ATP7B) necesaria para la eliminación biliar de este metal.
CRITERIO CLÍNICO
Debe sospecharse en personas jóvenes con trastornos del movimiento (temblor, distonía, síndrome rígido-acinético).

Tumores cerebrales y síndromes paraneoplásicos

LCR
En los tumores cerebrales la punción lumbar, en general, está contraindicada por el riesgo de herniación cerebral y muerte. Los hallazgos bioquimicos son inespecíficos.

Neuroblastoma

GENÉTICA
La ampliación génica del protooncogen C-N-MYC, la deleción del brazo del cromosoma 1p y la ganancia de material genético en el brazo del cromosoma 17q son marcadores de mal pronóstico.

Síndromes paraneoplásicos

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos representan el 1% de las complicaciones neurológicas de enfermos con cáncer. Se producen como consecuencia de la respuesta inmunitaria frente a antígenos derivados de determinados tumores que tienen reactividad cruzada frente a antígenos en el sistema nervioso central o periférico. La importancia de identificar estos síndromes radica en que, en una proporción elevada de pacientes, los síntomas neurológicos preceden a la aparición de la neoplasia y se han identificado una serie de anticuerpos que permiten el diagnóstico del síndrome paraneoplásico de forma sencilla y fiable (tabla 2).
Tabla 2. Anticuerpos útiles para el diagnóstico de síndromes paraneoplásicos y tumores relacionados

Anticuerpo Neoplasia Síndrome paraneoplásico
Anti-Hu Pulmón EMP, NS, DCP
Anti-Yo Pulmón, ovario, mama DCP, encefalitis límbica
Anti-Ma Testículo Encefalitis límbica
Anti-Ri Mama, ginecológico, pulmón Opsoclono-mioclono
Anti-Tr Linfoma de Hodgkin DCP
Anti-VGCC Pulmón Síndrome de Eaton-Lambert
Anti-CrMP5 (anti-CV2) Pulmón, timoma EMP, NS
Antianfifisina rígido Mama, ovario Síndrome del hombre
Anti-ANNA-3 Pulmón, esófago NSM, encefalitis límbica

EMP, encefalomielitis paraneoplásica; NS, neuropatía sensitiva; DCP, degeneración cerebelosa paraneoplásica; NSM, neuropatía sensitivo-motora.
Los anticuerpos frente a canales de calcio (anti-VGCC) permiten el diagnóstico del síndrome de Eaton-Lambert pero no sirven para diferenciar entre los secundarios a cáncer de pulmón y las formas idiopáticas.

Referencias

Irimia P, Iriarte J. Patología del sistema nervioso. En: Prieto JMª, coordinador. La clínica y el laboratorio. 20ª ed. Barcelona: Masson; 2006. p. 685-94.

2010

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