Farmacoterapia (principios)

Importancia del uso correcto de los fármacos

Decisión clave en la farmacoterapia: riesgo frente a beneficio

La premisa fundamental subyacente a la administración de un medicamento es que el beneficio previsto o real supere el riesgo previsible. Los beneficios del tratamiento farmacológico se definen inicialmente en pequeños estudios clínicos. Finalmente, se determina el perfil de eficacia y seguridad del fármaco después de comercializarlo y utilizarlo de forma generalizada en cientos de miles de pacientes.

Variabilidad en la acción farmacológica

Los fármacos interaccionan con dianas moleculares específicas para provocar cambios en todo el organismo y la función corporal. Las dianas con las que interaccionan los fármacos para producir efectos beneficiosos pueden ser iguales o no a las responsables de los efectos adversos. Las dianas farmacológicas pueden estar en la circulación, la superficie celular o el interior de las células. Se han desarrollado numerosos medicamentos nuevos para que interaccionen de forma específica con una diana farmacológica concreta, por ejemplo, HMG-CoA reductasa, enzima conversora de la angiotensina, receptores acoplados a la proteína G (alfa, beta, AT 1, histamina y otros muchos) y receptores IIb/IIIa plaquetarios. Por otro lado, muchos fármacos de uso generalizado en enfermedades cardiovasculares fueron desarrollados en una época en la que no era posible identificar dianas moleculares específicas, como digoxina, amiodarona y ácido acetilsalicílico. En algunos casos, se han identificado posteriormente las dianas moleculares de estos medicamentos: el efecto principal de digoxina es la inhibición de la ATP asa Na-K, mientras que el ácido acetilsalicílico acetila de forma permanente un residuo serina específico en la enzima ciclooxigenasa. No obstante, la clonación de múltiples isoformas de la ciclooxigenasa ha permitido detectar que el ácido acetilsalicílico actúa en múltiples dianas moleculares. Esto ha permitido desarrollar inhibidores más específicos y están evaluándose sus efectos en pacientes con enfermedades cardiovasculares y de otra naturaleza.

Mecanismos que explican la variabilidad de acción farmacológica
Dos procesos principales determinan como la interacción entre un medicamento y su molécula diana puede producir acciones farmacológicas diferentes en el paciente. El primero, la farmacocinética, describe la llegada del fármaco a su molécula diana y su retirada de esta, e incluye los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. En conjunto, se denominan “disposición del fármaco”. Se han desarrollado técnicas potentes (aplicables a diferentes medicamentos y clases farmacológicas) para analizar la disposición del fármaco, que han permitido establecer una serie de principios que pueden utilizarse para ajustar la dosis y aumentar así la probabilidad de un efecto beneficioso al tiempo que se minimiza la toxicidad.
El segundo, la farmacodinámica, describe cómo la interacción entre un fármaco y su diana genera efectos moleculares, celulares, en todo un órgano y en todo el organismo. Las causas de la variabilidad farmacodinámica son las características de la molécula diana y el contexto biológico en el que se produce la interacción fármaco-diana. Por esta razón, los métodos de análisis de la farmacodinámica tienden a ser específicos de clase. En la práctica, la variabilidad farmacodinámica es una consecuencia de la enfermedad, sobre todo de aquella para la que se utiliza el fármaco.

Farmacogenética y farmacogenómica
Esta visión contemporánea de las acciones medicamentosas identifica una serie de moléculas que participan en las acciones farmacológicas en los pacientes: enzimas que metabolizan el fármaco, moléculas de transporte del fármaco, dianas farmacológicas y moléculas que modulan la biología en la que se produce la interacción fármaco-diana. La amplia mayoría de estas moléculas son proteínas, por lo que las variaciones en los genes que las codifican podrían contribuir a la variabilidad de las acciones farmacológicas. Durante décadas se han detectado ejemplos aislados de agregación familiar de respuestas inusuales al tratamiento farmacológico que han definido el campo de la farmacogenética. Estas respuestas anómalas infrecuentes identificadas en algunas familias surgen por lo general como consecuencia de mutaciones, definidas habitualmente como variantes raras de ADN relacionadas con un fenotipo de enfermedad. Gracias al conocimiento de la secuencia del genoma humano se ha comprobado que las variantes de ADN son muy frecuentes , con un promedio de 1 por cada 300 pares de bases. Éstas variantes , denominadas polimorfismos, pueden alterar o no la expresión o función de los genes. El campo naciente de la farmacogenómica está intentando definir los polimorfismos frecuentes, o grupos de polimorfismos, que explican la variabilidad de la acción farmacológica. Por último, es posible determinar el genotipo de una persona antes de indicar una medicación, para asegurar que el beneficio es máximo y el riesgo mínimo: este concepto se denomina “genotipificación preindicación”.

Farmacocinética

Principios farmacocinéticos en el control de la farmacoterapia

Biodisponibilidad y ajuste de dosis (editar)
Distribución (editar)
Mecanismo de aclaramiento (editar)

Relevancia clínica del metabolismo farmacológico polimorfo: concepto de farmacocinética de alto riesgo
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La ausencia de una vía específica de metabolismo farmacológico, debido a factores genéticos o a la administración de otros medicamentos, tiene diferentes consecuencias clínicas. Cuando un fármaco tiene varias vías de eliminación, es poco probable que la alteración de una de ellas tenga consecuencias clínicas relevantes porque la eliminación se realiza por las otras vías. Por otro lado, un fármaco que se elimina por una sola vía puede acumularse en plasma o fallar la formación de metabolitos si se altera esta vía, lo que aumenta el riesgo de respuestas farmacológicas inusuales.

Farmacodinámica y genética de las respuestas a fármacos

Los fármacos pueden producir efectos diferentes incluso en ausencia de variabilidad farmacocinética. Esta diversidad puede deberse a la variabilidad en las dianas moleculares con las que interacciona el fármaco para producir sus efectos (beneficiosos y adversos), así como a variabilidad en el contexto biológico ampliado en el que tiene lugar la interacción fármaco-diana. Algunos ejemplos sencillos apuntan a que se trata de un mecanismo común de variabilidad en la acción farmacológica: el efecto del tratamiento trombolítico en un paciente sin trombo es claramente diferente al presente en otro con una trombosis coronaria aguda, los efectos antiarrítmicos de digital dependen de la concentración sérica de potasio y los efectos vasodilatadores de los nitratos, beneficiosos en pacientes con cardiopatía isquémica y angina, pueden ser catastróficos en sujetos con estenosis aórtica.
El número de variantes de ADN identificadas en genes clave que controlan este contexto biológico (así como en genes que codifican las propias dianas farmacológicas) como factores que contribuyen a la variabilidad en la acción del fármaco está aumentando. En la actualidad se conocen numerosos ejemplos de asociaciones entre polimorfismos de ADN y gravedad de la enfermedad. Existe poca información sobre polimorfismos que modulan las respuestas a fármacos cardiovasculares. Es importante recordar que la ciencia genómica está en su infancia, por lo que estas asociaciones requieren una evaluación y confirmación independiente de su relevancia clínica y coste-efectividad antes de que puedan aplicarse a la práctica clínica.

Principios de la optimización de dosis

Antes de comenzar el tratamiento hay que definir los objetivos de la farmacoterapia. Éstos pueden ser la corrección de una alteración fisiopatológica grave , el alivio de síntomas agudos o crónicos o cambios en criterios de valoración “indirectos” (como presión arterial, colesterol sérico o INR) relacionados con un resultado beneficioso en poblaciones diana. Las lecciones aprendidas con el estudios CAST y los fármacos inotrópicos positivos deben hacer que el médico sea escéptico sobre esta terapia guiada por marcadores indirectos en ausencia de estudios clínicos controlados.

Monitorización de la concentración plasmática
Para algunos fármacos pueden crearse curvas que relacionan la concentración farmacológica con la incidencia acumulada de efectos beneficiosos y adversos. En estos fármacos resulta muy útil monitorizar la concentración plasmática para asegurarse de que se encuentra en un intervalo terapéutico (es decir, por encima del mínimo necesario para la eficacia y por debajo del máximo que puede ocasionar efectos adversos). Esta monitorización también es útil para asegurarse del cumplimiento y detectar interacciones medicamentosas de origen farmacocinético subyacentes a una eficacia o toxicidad imprevistas a dosis habituales. Las muestras para la determinación de la concentración plasmática deben obtenerse por lo general inmediatamente antes de la siguiente dosis, en equilibrio estacionario. Estas concentraciones “valle” ofrecen un índice de la concentración plasmática mínima esperada durante un intervalo de administración.
Por otro lado, la mejor forma de monitorización del paciente, bien mediante la concentración plasmática o con otros índices fisiológicos, para detectar toxicidad incipiente es la que se efectúa en el momento en que se supone que el fármaco alcanza su concentración máxima. Así, el seguimiento de la prolongación del QT durante el tratamiento con sotalol debe realizarse 1 a 2 horas después de la administración de una dosis del fármaco en equilibrio estacionario.


Ajustes de dosis

No es habitual que un paciente siga un tratamiento farmacológico crónico con un solo medicamento. Lo más frecuente es que los pacientes con distintos grados de disfunción de órganos específicos necesiten varios medicamentos. Aunque puede estar justificado el tratamiento con un solo producto, en estas circunstancias el médico debe detectar el riesgo de efectos imprevisibles, sobre todo de toxicidad.
La presencia de una nefropatía avanzada obliga a reducir la dosis de los fármacos eliminados principalmente mediante excreción renal. Algunos ejemplos son digoxina, dofetilida y sotalol. Si la nefropatía es más leve, el ajuste de la dosis viene determinado por los datos clínicos disponibles y por la probabilidad de toxicidad grave si el fármaco se acumula en el plasma por un defecto de eliminación. La insuficiencia renal reduce la unión a proteínas de algunos fármacos (p. ej., fenitoina). En este caso, una concentración total del fármaco en el intervalo terapéutico puede representar en realidad un valor tóxico de fármaco no unido a proteínas.
La hepatopatía avanzada se caracteriza por una disminución del metabolismo hepático del fármaco y por cortocircuitos portocavas que disminuyen el aclaramiento (y sobre todo el aclaramiento de primer paso) además, estos pacientes suelen tener otros trastornos importantes de la homeostasis, como coagulopatías, ascitis grave y alteración del estado mental. Estas alteraciones pueden afectar profundamente no sólo a la dosis de fármaco necesaria para conseguir un efecto potencialmente terapéutico, sino también a la percepción de los riesgos y beneficios, lo que modifica la evaluación por el médico de la necesidad real de tratamiento.
Las cardiopatías ocasionan de forma similar varias alteraciones en la eliminación y sensibilidad al fármaco que pueden alterar la dosis terapéutica o la percepción por parte del médico de la indicación del tratamiento, basándose en la evaluación de los riesgos y beneficios. Los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda tienen con frecuencia una prolongación del QT, por lo que el riesgo de arritmias puede aumentar. Por esta razón, se aconseja evitar los antiarrítmicos que prolongan el QT en estos pacientes. En la insuficiencia cardíaca, la congestión hepática puede disminuir el aclaramiento farmacológico, lo que aumenta el riesgo de toxicidad con dosis habituales de ciertos fármacos. Algunos ejemplos son los sedantes, lidocaína y los betabloqueantes. Además, los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar una menor perfusión renal, por lo que precisan un ajuste de la dosis. La insuficiencia cardíaca se caracteriza también por una redistribución del flujo sanguíneo regional. Esto puede reducir el volumen de distribución y aumentar el riesgo de toxicidad farmacológica. Probablemente, el ejemplo mejor conocido es lidocaína: en los pacientes con insuficiencia cardíaca hay que reducir la dosis de carga por una alteración en la distribución, mientras que en el caso de insuficiencia cardíaca y hepatopatía hay que reducir las dosis de mantenimiento por una alteración del aclaramiento.
La edad es un factor importante para determinar la dosis de fármaco, así como la sensibilidad a sus efectos. En la infancia, las dosis se calculan en miligramos por kilogramo de peso, aunque con frecuencia no existe una referencia fiable. La diferente maduración posnatal de los sistemas de disposición farmacológica puede suponer un problema especial en los neonatos. Las personas ancianas tienen con frecuencia un menor aclaramiento de creatinina, incluso con una concentración sérica de creatinina normal, por lo que conviene ajustar la dosis de los fármacos excretados por vía renal. La disfunción sistólica con congestión hepática es más frecuente en caso de edad avanzada. La vasculopatía y la demencia son frecuentes en los ancianos y pueden favorecer la hipotensión postural y el riesgo de caídas. Por esta razón, algunos fármacos como los sedantes, antidepresivos tricíclicos o anticoagulantes deben utilizarse sólo cuando el médico esté convencido de que los beneficios superan claramente a los riesgos.

Interacciones medicamentosas

Hay numerosos mecanismos de interacciones de tipo farmacocinético y farmacodinámico. Estas interacciones pueden tener su origen en una alteración farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Además, los fármacos pueden interaccionar a nivel farmacodinámico. La coadministración de dos antihipertensivos provoca una hipotensión excesiva. De forma similar, la coadministración de ácido acetilsalicílico y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia, aunque esta combinación también puede ser beneficiosa.

Expectativas de futuro

En los últimos 20 años se han producido avances destacados en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, debidos en parte al desarrollo de fármacos eficaces y bien tolerados, como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los IECA y los betabloqueantes. Estos avances, junto a la mejoría de técnicas no farmacológicas han prolongado notablemente la supervivencia de los pacientes con cardiopatías avanzadas. Por este motivo, la polimedicación es cada vez más frecuente en una población envejecida y con enfermedades crónicas. En este contexto, los efectos farmacológicos son cada vez más variables, lo que refleja las interacciones entre medicamentos, enfermedad subyacente, mecanismos de enfermedad y carga genética.
Un conocimiento creciente de la base genética de la variabilidad de las acciones de los fármacos alienta la esperanza de controlar dicha variabilidad. No obstante, surge el problema de la puesta en práctica de dicha estrategia y de los costes de la individualización del tratamiento basada en al genética. Una visión alternativa es que existen tratamientos eficaces que no han sido empleados en la población que podría beneficiarse de ellos. Las dos formas de verlo no son mutuamente excluyentes. Al afrontar esta complejidad creciente, la relación entre el médico y el paciente sigue siendo la pieza clave de la terapéutica moderna. El inicio de un tratamiento farmacológico supone un nuevo experimento clínico, por lo que los médicos deben mantenerse alertas sobre la posibilidad de efectos inusuales de los fármacos que pueden aportar indicios importantes para identificar mecanismos imprevistos, pero importantes, responsables de los efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos.

Referencias

Roden DM. Principios de farmacoterapia. En: Zipes DP, Libby P, Bonow RO y Braunwald E, coordinadores. Tratado de Cardiología. 7ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 43-52.

2009

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