Teofilina

Especialidades:
ELIXIFILIN (27 mg./5 ml. sol. 250 ml.)
EUFILINA VENOSA (193,2 y 200 mg. 5 y 50 ampollas)
HISTAFILIN (27 mg./5 ml. sol. 250 ml.)
PULMENO (retard 200 y 350 mg. 40 caps.)
TEROMOL (300 mg. retard 40 compr.)
THEO DUR (200 mg. 40 compr., y retard 100 mg. 40 compr., y 200 y 300 mg. 40 y 500 compr.)
THEOLAIR (retard 175 y 250 mg. 40 compr.)
THEOPLUS (300 mg. retard 40 compr.)
THEO DUR RETARD

los medicamentos con * contienen más de un principio activo

ACCION Y MECANISMO :
– ANTIASMATICO, BRONCODILATADOR. La teofilina se comporta como un broncodilatador directo a través de un mecanismo de acción desconocido. Se barajan distintas hipótesis, entre las que podríamos destacar el antagonismo sobre receptores adenosínicos, la inhibición de las fosfodiesterasas, el antagonismo de prostaglandinas PG E2 o PG F2-alfa o alteraciones en la movilización del calcio intracelular.
Sus efectos se producen a diferentes niveles. Ejerce una actividad relajante muscular, produciendo broncodilatación y vasodilatación de vasos sanguíneos pulmonares. La broncodilatación es especialmente intensa si previamente hay broncoconstricción. Estimula el centro respiratorio, la actividad mucociliar e incrementa la contractilidad del diafragma. Además presenta actividad diurética, por lo que podría favorecer la eliminación de la inflamación bronquial.
Parece oponerse a la liberación de mediadores proinflamatorios por parte de los mastocitos, por lo que podría ser de utilidad en asma de tipo alérgico.
Además de esta actividad sobre el aparato respiratorio, la teofilina se opone a la contracción de la musculatura lisa intestinal, uterina o biliar, estimula la contractilidad del músculo estriado esquelético y cardíaco, estimula el sistema nervioso central y favorece la secreción glandular.
Los efectos broncodilatadores de la teofilina son sinérgicos con los de agonistas beta-2 adrenérgicos. Actúa como coadyuvante de los corticoides, y en menor medida, de antagonistas colinérgicos muscarínicos y cromoglicato.

FARMACOCINETICA :
Vía oral, parenteral:
La farmacocinética de la teofilina presenta grandes variabilidades inter e intraindividuales, como consecuencia de diferentes factores como edad de la persona, peso, presencia de diferentes enfermedades o hábitos como el consumo de tabaco.
– Absorción: La teofilina se absorbe rápida y casi completamente tras su administración oral. La Cmax se alcanza al cabo de 1-2 horas con preparados convencionales y a las 4 horas con preparados de absorción retardada. Tras la administración por vía intravenosa, los efectos broncodilatadores de la teofilina aparecen rápidamente, al cabo de unos pocos minutos, en cuanto la concentración plasmática alcanza los 5 mcg/ml. Por su parte, la administración por vía intramuscular es lenta e incompleta. Los efectos farmacológicos son óptimos en el rango de 8-20 mcg/ml, sin aparecer demasiados efectos adversos.
Alimentos: Se han descrito alteraciones significativas de la absorción oral de la teofilina al administrarse con alimentos. Sin embargo, es difícil precisar en qué sentido e intensidad afectarán los alimentos a la biodisponibilidad de la teofilina. Las dietas ricas en proteínas o lípidos parecen incrementar la liberación de teofilina, mientras que las ricas en glúcidos parecen disminuirla.
– Distribución: La teofilina se une a las proteínas plasmáticas (albúmina) en un 40-60% y presenta una gran distribución tisular, accediendo a todos los tejidos a excepción del tejido adiposo. Su Vd está comprendido entre 0,3-0,7 l/kg. La teofilina atraviesa la barrera placentaria y es excretada con la leche.
– Metabolismo: La teofilina sufre un importante metabolismo saturable en el hígado a través de diferentes isoenzimas del citocromo P450, como el CYP1A2, CYP2E1 o CYP3A3. Dicho metabolismo muestra una gran variabilidad interindividual, y también intraindividual por factores como la edad, peso corporal, ejercicio, alimentación, consumo de tabaco, utilización de determinados fármacos o diferentes enfermedades. Sin embargo, y por regla general, los metabolitos más abundantes son el ácido 1,3-dimetil-úrico (40%) y la 3-metil-xantina (36%), y en menor medida al ácido 1-metil-úrico (17%). Los metabolitos no presentan una actividad farmacológica importante, a excepción de la 3-metil-xantina, que aunque activa, lo es menos que la teofilina.
– Eliminación: La teofilina se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático y posterior excreción en orina, tanto de la teofilina inalterada (7-13%) como de sus metabolitos. El CL de la teofilina es dependiente de la dosis, pero es saturable. Su semivida de eliminación ronda las 6-12 horas, aunque en pacientes fumadores puede ser de 4-5 horas, mientras que en aquellos con enfermedades pulmonares o cardíacas puede ser mayor de 24 horas.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Niños: En neonatos la teofilina presenta un porcentaje de unión a proteínas del 40%. La eliminación de teofilina depende en gran medida de la edad. En niños pequeños menores de 6 meses, especialmente los neonatos, muestras un metabolismo muy inferior, probablemente por inmadurez hepática. Esto da lugar a que la eliminación en orina de teofilina inalterada alcance valores de hasta el 50% de la dosis, mientras que alrededor de un tercio del resto aparece en forma de cafeína. Su semivida de eliminación puede superar las 24 horas, y en los prematuros puede llegar a ser de incluso 45 horas. Por el contrario, los niños a partir de un año y hasta la adolescencia, ven incrementado el metabolismo de la teofilina de forma que llega a superar el de adultos apareciendo una semivida de 1-9 horas.
– Sexo: Las mujeres premenopáusicas parecen presentar un metabolismo hepático de teofilina más intenso que en varones de la misma edad.
– Insuficiencia hepática: En pacientes cirróticos la teofilina presenta un porcentaje de unión a proteínas del 40%. Su semivida de eliminación puede verse incrementada intensamente, con valores mayores a 24 horas.
– Insuficiencia renal: La hemodiálisis puede eliminar hasta un 40% de la dosis de teofilina administrada, alcanzándose una semivida de eliminación de 2,3-2,5 horas. Por el contrario, la diálisis peritoneal apenas afecta a las concentraciones plasmáticas de teofilina, eliminando solamente alrededor del 3,2% de la dosis.

INDICACIONES :
– ASMA. Prevención y tratamiento del asma bronquial y de la CRISIS ASMATICA.
– ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA. Tratamiento del ESPASMO BRONQUIAL reversible asociado a BRONQUITIS CRONICA o ENFISEMA PULMONAR.
En caso de crisis de broncoespasmo severo se recomienda administrar la teofilina por vía intravenosa, mientras que en las crisis leves o moderadas se puede emplear la teofilina por vía oral.

– INSUFICIENCIA CARDIACA. Tratamiento coadyuvante en DISNEA paroxística, EDEMA PULMONAR agudo y otras manifestaciones de la insuficiencia cardíaca.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
Debido a las grandes variabilidades inter e intraindividuales que pueden presentar las concentraciones plasmáticas, así como la elevada toxicidad de este fármaco, que puede dar lugar a efectos adversos graves y significativos a partir de una concentración plasmática de 20 mcg/ml, se recomienda individualizar la dosis para cada paciente, así como monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina al inicio del tratamiento.
Los efectos terapéuticos óptimos aparecen en el intervalo de 8-20 mcg/ml, aunque en determinados pacientes puede aparecer ya una respuesta a 5 mcg/ml. El objetivo del tratamiento será mantener los niveles de teofilina entre 10-20 mcg/ml, aunque en determinados pacientes podrían ser suficientes niveles algo menores.
Cuando se determina la dosis inicial de teofilina, deben tenerse presenten los siguientes puntos:
– Tratamientos previos con teofilina o sus derivados. Podría producirse una acumulación y sobredosis, por lo que las dosis tienden a ser menores.
– Pacientes obesos. La determinación de la dosis inicial se hará en función del peso ideal, ya que la teofilina no se distribuye en el tejido adiposo.
– Fumadores. Requieren dosis mayores que los no fumadores por la aceleración de la eliminación.
– Niños. Los niños pequeños muestran una menor eliminación de la teofilina debido a inmadurez hepática, por lo que precisan menores dosis que los adultos. A partir del año de vida, el aclaramiento de la teofilina va aumentando, siendo mayor que el del adulto, por lo que los niños entre 1-16 años necesitan dosis superiores a las de adultos. A partir de los 16 años, el aclaramiento se iguala con el de adultos, y por lo tanto, la posología es la misma.
– Ancianos. Las personas mayores necesitan menores dosis que los adultos debido a la eliminación más lenta.
Una vez establecida la dosis óptima, los niveles plasmáticos de teofilina suelen permanecer constantes, aunque en ocasiones puede ser preciso volver a determinarlos. En tratamientos crónicos, se recomienda monitorizar de nuevo los niveles de teofilina cada 6-12 meses.
A pesar de que la dosis debe individualizarse, por regla general se recomienda la siguiente posología:

– Adultos, parenteral: La dosis inicial en situaciones de urgencia depende de que el individuo haya estado en tratamiento previo con teofilina o no. En pacientes sin tratamiento previo se recomienda administrar 4-5 mg/kg durante un período de 20-30 minutos; por otra parte, cuando el paciente haya sido tratado previamente con teofilina o cuando se desconozca esta situación, se recomienda no sobrepasar 2-2,5 mg/kg durante 20-30 minutos, vigilando estrechamente la aparición de reacciones adversas, y suspendiendo el tratamiento ante la mínima sospecha de sobredosis.
Dosis de mantenimiento: Por regla general se administra 1 ampolla/8-24 horas, mientras que en disnea aguda se suele administrar 1-2 ampollas. La dosis debe individualizarse según:
* No fumadores: 0,55 mg/kg/hora, durante las 12 primeras horas, seguido de 0,40 mg/kg/hora a partir de la hora 13, hasta un máximo diario de 9,5 mg/kg/hora.
* Fumadores: 0,80 mg/kg/hora, durante las 12 primeras horas, seguido de 0,65 mg/kg/hora a partir de la hora 13, hasta un máximo diario de 15 mg/kg/hora.
* Insuficiencia hepática, renal o cardiomiopatía importante: La dosis de mantenimiento será de 0,40 mg/kg/hora, durante las 12 primeras horas, seguido de 0,10-0,15 mg/kg/hora a partir de la hora 13, hasta un máximo diario de 2-4 mg/kg/hora.
– Niños, parenteral: La dosis inicial en situaciones de urgencia es igual que en adultos.
Dosis de mantenimiento:
* Niños de 6 meses a 9 años: 1 mg/kg/hora, durante las 12 primeras horas, seguido de 0,80 mg/kg/hora a partir de la hora 13, hasta un máximo diario de 19 mg/kg/hora.
* Niños de 9-16 años: 0,80 mg/kg/hora, durante las 12 primeras horas, seguido de 0,65 mg/kg/hora a partir de la hora 13, hasta un máximo diario de 15 mg/kg/hora.
– Ancianos, parenteral: La dosis de mantenimiento en pacientes mayores de 60 años será de 0,50 mg/kg/hora, durante las 12 primeras horas, seguido de 0,25 mg/kg/hora a partir de la hora 13, hasta un máximo diario de 5,5 mg/kg/hora.

Monitorización: La teofilina es monitorizable mediante todos los métodos habituales, como cromatografía, inmunoanálisis o técnicas enzimáticas entre otras. La técnica más utilizada ha sido la espectrofotometría, aunque puede verse alterada por la utilización de diferentes principios activos. La utilización del HPLC consigue la determinación más exacta de los niveles de teofilina.
La muestra se debe tomar cuando se alcance la Cmax tras la administración de la primera dosis del día (1-2 horas en formas de liberación normal o 5-9 horas en formas de liberación controlada). Es muy importante que el paciente no olvide tomar ninguna dosis 48 horas antes de tomar la muestra.
En función de los niveles de teofilina obtenidos, se deben llevar a cabo las siguientes acciones:
– Concentración de teofilina entre 5-10 mcg/ml: aumentar la dosis un 25% en intervalos de tres días, hasta obtener la respuesta clínica deseada o alcanzar el margen terapéutico.
– Concentración de teofilina entre 10-20 mcg/ml: mantener la posología y monitorizar los niveles de teofilina cada 6-12 meses.
– Concentración de teofilina entre 20-25 mcg/ml: disminuir la dosis un 10% y monitorizar los niveles de teofilina al cabo de tres días.
– Concentración de teofilina entre 25-30 mcg/ml: saltarse la siguiente dosis y disminuir las demás un 25%. Monitorizar los niveles de teofilina al cabo de tres días.
– Concentración de teofilina mayor a 30 mcg/ml: saltarse las siguientes dos dosis y disminuir el resto un 50%. Monitorizar los niveles de teofilina al cabo de tres días.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:

– Soluciones parenterales: Las soluciones parenterales se suelen administrar en bolus, aunque si fuera necesario podría administrarse también en infusión intravenosa o por vía oral, administrando 1-2 ampollas diluidas en líquido.
Al administrarse por vía intravenosa, el paciente debe permanecer tumbado en posición supina. La administración debe ser lenta, para evitar en la medida de lo posible la aparición de reacciones adversas de naturaleza nerviosa o cardiovascular. Se recomienda que la administración en bolus dure por lo menos unos 5 minutos, mientras que si se administra por infusión se haga a una velocidad inferior a 16,5 mg/minuto. Si se administran varias dosis en bolus intravenoso, las diferentes administraciones deben separarse por lo menos 8 horas. Se recomienda anotar el pH de las soluciones de administración, debido a que la absorción de la teofilina depende de este factor.
Tras la inyección o la infusión, el paciente debe descansar un breve espacio de tiempo bajo supervisión.

CONTRAINDICACIONES :
– ALERGIA A XANTINAS o hipersensibilidad a cualquier otro componente del medicamento.
– PORFIRIA. La teofilina no se considera segura en pacientes con porfiria, ya que su utilización se ha asociado con la aparición de brotes agudos.
– Cardiopatía grave o descompensada. La teofilina presenta efectos estimulantes cardíacos, por lo que podría agravar aún más la enfermedad.

PRECAUCIONES :
– Patologías que pueden disminuir la eliminación de teofilina, tales como INSUFICIENCIA RENAL, INSUFICIENCIA HEPATICA, INSUFICIENCIA CARDIACA, ALCOHOLISMO CRONICO, ANOXIA, NEUMONIA, FIEBRE, vacunación o INFECCIONES VIRALES, especialmente en caso de GRIPE. Puede producirse una disminución en la eliminación de la teofilina, aumentando el riesgo de sobredosis. Se recomienda determinar perfectamente la dosis de mantenimiento, y extremar las precauciones, especialmente cuando sea necesario aumentar la dosis. En niños aquejados de cuadros febriles con una duración superior a 24 horas se recomienda reducir la dosis a la mitad y monitorizar los niveles de teofilina, ajustando la dosis según la concentración plasmática.
– CARDIOPATIA. La teofilina es capaz de dar lugar a una estimulación cardíaca que podría empeorar el estado de pacientes con HIPERTENSION ARTERIAL, ARRITMIA CARDIACA, INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO, ANGINA DE PECHO, INSUFICIENCIA CORONARIA o con situaciones que predispongan a ellas, como HIPERTIROIDISMO. En caso de enfermedad cardíaca grave o descompensada, se recomienda evitar la administración de bases xánticas (Véase Contraindicaciones).
– EPILEPSIA. La teofilina actúa como estimulante nervioso, por lo que podría reducir el umbral de convulsiones. Se recomienda precaución al administrarla a pacientes con historial de epilepsia.
– ULCERA PEPTICA o ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO. La teofilina produce un incremento de la secreción gástrica, junto con una relajación del cardias, por lo que puede empeorar estas enfermedades. Se recomienda precaución en pacientes con historial de úlcera péptica, y si apareciesen síntomas de ulceración, podría ser preciso suspender el tratamiento.
– Monitorización. Debido a la gran toxicidad que presenta la teofilina, se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de la misma al inicio del tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de teofilina deben encontrarse en el intervalo de 5-20 mcg/ml, concentraciones a las que los efectos terapéuticos son máximos sin aparecer reacciones adversas importantes. Concentraciones superiores a 20 mcg/ml pueden dar lugar a síntomas de sobredosificación.
Se debe tener en cuenta que existen determinados principios activos que pueden alterar la determinación de teofilina en sangre. Así, fármacos como la fenilbutazona, la furosemida o el probenecid, podrían dar lugar a alteraciones analíticas al utilizar métodos espectrofotométricos. De igual manera, el paracetamol o la ingestión en grandes cantidades de bebidas ricas en bases xánticas (café, té, cola, guaraná, chocolate) podrían dar valores altos y falsos de teofilina.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición. Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol (23 mg)/dosis máxima diaria deberán usarse con precaución en pacientes con INSUFICIENCIA RENAL o con dietas pobres en sodio.

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Es muy importante no sobrepasar la dosis recomendada, y distanciar adecuadamente las diferentes administraciones del medicamento a lo largo del día.
– No se recomienda cambiar de forma farmacéutica sin prescripción médica.
– Se debe acudir al médico si aparecen náuseas, vómitos, insomnio, cefalea, dolor abdominal intenso, nerviosismo, temblores o convulsiones.
– Se recomienda evitar consumir cantidades importantes de bebidas con cafeína durante el tratamiento.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe determinar la concentración plasmática de teofilina al iniciar el tratamiento, periódicamente cada 6-12 meses, durante el embarazo, cuando se hiciese un cambio de una forma farmacéutica a otra o y si apareciesen síntomas de sobredosificación.
– La presencia de síntomas como vómitos o nerviosismo no es indicativo fiable de la sobredosis por teofilina.
– Es aconsejable monitorizar los niveles de potasio en pacientes asmáticos que reciban además corticoides o agonistas beta-2 adrenérgicos.
– La presencia de síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos) o nerviosos (insomnio, excitabilidad) no es un indicativo fiable de sobredosificación.

– La administración parenteral de teofilina debe ser lenta, en unos cinco minutos, permaneciendo el paciente tumbado.
– Es aconsejable anotar el pH de las soluciones de infusión.

INTERACCIONES :
– Adenosina. La teofilina podría oponerse a la actividad vasopresora de la adenosina, debido a su posible antagonismo sobre receptores adenosínicos. Se recomienda evitar la asociación.
– Benzodiazepinas. La teofilina podría antagonizar los efectos sedantes de las benzodiazepinas, debido probablemente a la inhibición de su metabolismo hepático. Esta interacción podría ser útil para disminuir la sedación producida por benzodiazepinas.
– Beta-bloqueantes. Algunos beta-bloqueantes como el propranolol o el metoprolol disminuyen la eliminación de la teofilina por inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 implicadas en la desmetilación y 8-hidroxilación de la teofilina. Sin embargo, otros beta-bloqueantes como atenolol y nadolol no presentaron efectos sobre la farmacocinética de la teofilina. Los beta-bloqueantes, y especialmente los no cardioselectivos, podrían dar lugar a espasmo bronquial, oponiéndose a los efectos de la teofilina. Se recomienda evitar la asociación, especialmente con beta-bloqueantes no cardioselectivos.
– Carbamazepina. Se han descrito reducciones de los niveles plasmáticos de ambos fármacos. La carbamazepina podría actuar como inductor enzimático, mientras que la teofilina parece reducir la absorción oral de carbamazepina, a través de un mecanismo desconocido. Se recomienda evitar la asociación ante la posible pérdida de control del asma o de la epilepsia.
– Digitálicos. La teofilina podría incrementar la cardiotoxicidad de los digitálicos en el caso de que favoreciese la aparición de hipopotasemia.
– Dobutamina. Se ha descrito un caso clínico en el que tras la administración de ambos fármacos se produjo una estimulación intensa de la frecuencia cardiaca.
– Efedrina. La efedrina podría aumentar la toxicidad de la teofilina, sin mejorar la eficacia del tratamiento, por lo que se recomienda evitar la asociación.
– Fármacos hipokalemiantes (agonistas beta-2 adrenérgicos, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio). Existe riesgo de potenciar la pérdida de potasio, con la consiguiente aparición de fenómenos de cardiotoxicidad. En aquellos pacientes asmáticos que reciban teofilina como coadyuvante de un tratamiento con corticoides y/o agonistas beta-2 adrenérgicos, puede ser recomendable monitorizar la kalemia.
– Fármacos inductores enzimáticos como aminoglutetimida, barbitúricos como fenobarbital, filgrastim, hipérico, lansoprazol, rifampicina, ritonavir, sulfinpirazona. La teofilina se metaboliza en el hígado, por lo que los fármacos inductores enzimáticos podrían dar disminuir sus niveles, reduciendo sus efectos farmacológicos. Se recomienda por lo tanto monitorizar los niveles de teofilina tanto al iniciar un tratamiento con estos fármacos, como al suspenderlo, ajustando la dosis de teofilina de forma que se obtenga una concentración plasmática entre 5-20 mcg/ml.
– Fármacos inhibidores enzimáticos como aciclovir, alopurinol, amiodarona, antagonistas del calcio (diltiazem, felodipino, verapamilo), anticonceptivos orales, antifúngicos azólicos, cimetidina, disulfiram, fluvoxamina, interferón alfa, isoniazida, macrólidos como eritromicina, mexiletina, pirantel, propafenona, quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, ácido pipemídico), rofecoxib, tacrina, tiabendazol, ticlopidina, vacuna antituberculosa, viloxazina, vacunas antigripales. Estos medicamentos podrían aumentar los niveles plasmáticos de teofilina, con el consiguiente riesgo de toxicidad. Se recomienda por lo tanto monitorizar los niveles de teofilina tanto al iniciar un tratamiento con estos fármacos, como al suspenderlo, ajustando la dosis de teofilina de forma que se obtenga una concentración plasmática entre 5-20 mcg/ml.
– Fármacos tiroideos. Las hormonas tiroideas parecen aumentar el metabolismo hepático de ciertos fármacos. De tal modo, la administración de antitiroideos como el carbimazol o el tiamazol podría reducir el metabolismo de la teofilina, con el consiguiente riesgo de sobredosis; por el contrario, fármacos como la levotiroxina podrían aumentar el metabolismo de la teofilina, con el consiguiente riesgo de pérdida del control del asma.
– Fenitoína. Se han descrito disminuciones de los niveles plasmáticos de ambos fármacos, debido probablemente a que ambos podrían comportarse como inductores enzimáticos. Debido a que no es una interacción frecuente, se recomienda vigilar la respuesta en el paciente.
– Furosemida. Se han descrito reducciones del 41% de los niveles de teofilina al administrar con furosemida, con el riesgo de pérdida de la eficacia antiasmática.
– Halotano. Se han descrito casos clínicos en los que aumentó la frecuencia de arritmias cardiacas, por lo que se recomienda evitar la asociación. El enfluorano o el isofluorano pueden ser alternativas terapéuticas válidas al halotano.
– Hidrocortisona. Se han descrito aumentos del 50-150% de las concentraciones plasmáticas de teofilina al administrar con hidrocortisona. Se desconoce la causa de dicha interacción. Se recomienda evitar la asociación, y sustituir la hidrocortisona por dexametasona.
– Imipenem. Se han descrito convulsiones en pacientes tratados con ambos fármacos, aunque los niveles de teofilina no se vieron alterados.
– Ketamina. La administración junto con teofilina ha dado lugar a una mayor incidencia de convulsiones.
– Litio. La teofilina podría incrementar la eliminación renal del litio, con el riesgo de fracaso terapéutico y posibilidad de inducción de crisis maníacas.
– Pancuronio. La teofilina podría inhibir el bloqueo neuromuscular inducido por pancuronio, debido probablemente al incremento de los niveles de AMPc. Se recomienda evitar la asociación. El vecuronio podría ser una alternativa terapéutica eficaz al pancuronio.
– Pentoxifilina. Se han descrito aumentos del 30% de los niveles de teofilina y mayor número de reacciones adversas al administrar junto con pentoxifilina. Se desconoce el mecanismo de acción. Se sugiere controlar los niveles de teofilina.
– Propofol. La teofilina podría oponerse a la sedación inducida por propofol.
– Ranitidina. Se han observado algunos casos de sobredosificación en pacientes tratados con ranitidina y teofilina, posiblemente por inhibición del metabolismo hepático. Se recomienda monitorizar los niveles de teofilina al iniciar o suspender un tratamiento con ranitidina, ajustando la posología a las concentraciones obtenidas.
– Tabaco. El tabaco presenta diferentes agentes que actúan como inductores enzimáticos, tales como los hidrocarburos aromáticos policíclicos, por lo que podría aumentar el aclaramiento de teofilina y disminuir los efectos de la misma. En pacientes asmáticos fumadores puede ser preciso aumentar la dosis de teofilina administrada. Se desconoce la duración de la inducción enzimática, aunque en algunos estudios se ha observado que ésta puede persistir por períodos de hasta tres meses. Estos efectos también aparecen al mascar tabaco, pero no son importantes al mascar chicles con nicotina.
– Tacrolimús. Se ha descrito un caso clínico en los que los niveles de tacrolimús aumentaron al asociar con teofilina, debido probablemente a una inhibición enzimática del metabolismo hepático por parte del antiasmático. Se recomienda extremar las precauciones.
– Terbutalina. Se ha notificado un caso clínico en el que se produjo una disminución significativa de los niveles de terbutalina, con reducción de la eficacia antiasmática. Se desconoce la causa, y no suele ser necesario un reajuste posológico de terbutalina, pero se recomienda vigilar la respuesta clínica en el paciente.
– Tetraciclinas. Las tetraciclinas parece aumentar las reacciones adversas de la teofilina, sobre todo las intestinales, aunque se desconoce su mecanismo de acción.
– Xantinas. La asociación de teofilina con otras bases xánticas como cafeína o teobromina puede potenciar los efectos tóxicos, por lo que se recomienda evitar el consumo de bebidas ricas en xantinas (café, té, cola, guaraná o chocolate) en grandes cantidades.
– Vacunas. Los pacientes que recibieron vacunas antigripales mostraron una disminución del aclaramiento de teofilina, con un riesgo de sobredosis. Podría ser necesario un reajuste posológico.
– Zafirlukast. La teofilina ha dado lugar a disminuciones de los niveles plasmáticos de hasta un 30%, con el consiguiente riesgo de fracaso en el control del asma. También se han descrito incrementos de los niveles de teofilina y casos de toxicidad. Se aconseja vigilar al paciente, aumentando si fuera necesario la dosis de zafirlukast, y monitorizando los niveles de teofilina.
– Alimentos: Los alimentos pueden afectar a la liberación de la teofilina y su posterior absorción, así como su eliminación. Es difícil precisar los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la teofilina. No obstante, existe gran variabilidad interindividual con este fármaco, por lo que se recomienda tomar separado de los alimentos siempre que fuera posible.

ANALISIS CLINICOS :
– Ácido úrico. Incremento de la concentración plasmática de ácido úrico.
– Calcio. Aumento de sus niveles en sangre.
– Glucosa. Aumento de sus niveles en sangre.
– Potasio. Disminución de sus niveles en sangre.
– Proteínas en orina. Incremento de los niveles de proteínas en orina.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría C de la FDA. En estudios realizados con ratas no se han observado efectos teratógenos, pero al administrarlo a ratones por vía parenteral se ha observado un incremento de la incidencia de fisura palatina y malformaciones congénitas que afectaron a los dedos de los pies. No se disponen de estudios adecuados y bien controlados en seres humanos, a pesar de que se ha empleado en pacientes embarazadas asmáticas sin aparecer efectos teratógenos. No obstante, la teofilina podría atravesar la barrera placentaria y afectar al feto. Se ha descrito taquicardia, agitación, irritabilidad, náuseas y vómitos en neonatos cuyas madres emplearon teofilina durante el embarazo, por lo que se recomienda monitorizar los niveles de teofilina en estos niños. Se debe tener en cuenta además que la teofilina es un agente antiespasmódico, que podría inhibir las contracciones uterinas y el parto en mujeres parturientas. En general se acepta el uso de la teofilina en mujeres asmáticas embarazadas, pero limitándose a aquellas situaciones en las que no existiendo una alternativa terapéutica más segura, los beneficios superen los posibles riesgos.
Se debe tener presente de igual manera que según avanza el estado de gestación, se producen aumentos importantes del volumen de distribución, con una menor unión a proteínas plasmáticas, y una reducción del aclaramiento, que podría hacer necesario una disminución de la dosis para evitar fenómenos de toxicidad. Se recomienda por lo tanto monitorizar mensualmente los niveles de teofilina durante el embarazo, así como 1-4 semanas después del parto.

LACTANCIA :
La teofilina se excreta en la leche materna en cantidades inferiores al 1% de la dosis administrada, alcanzándose una relación leche/plasma de 0,6-0,89. Si la concentración plasmática en la madre se encuentra en el rango de 10-20 mcg/ml, se estima que en el lactante aparecerán concentraciones plasmáticas entre 0,9-3,6 mcg/ml. Aunque los niveles plasmáticos permanecen por lo tanto bajos, se ha descrito el caso de un niño que describió irritabilidad cuando su madre recibió un preparado de liberación convencional de aminofilina, que libera teofilina en el organismo. La Academia Americana de Pediatría considera a la teofilina compatible con la lactancia materna.
No obstante, es recomendable cumplir una serie de precauciones, como utilizar la teofilina sólo en aquellas situaciones en las que fuera estrictamente necesario. Las madres lactantes deben recibir la dosis mínima posible para controlar los síntomas, y se aconseja que utilicen preparados retard, que dan lugar a concentraciones plasmáticas menores y más estables. Es aconsejable administrar la teofilina después de la toma por parte del niño, y vigilar la posible aparición de efectos adversos, especialmente irritabilidad. Si se tuvieran que utilizar dosis elevadas de teofilina, se recomienda suspender la lactancia materna.

NIÑOS :
Los niños parecen ser especialmente sensibles a las reacciones adversas de la teofilina, por lo que se recomienda extremar las precauciones en ellos. Además, se debe determinar perfectamente la dosis a administrar. Hay que tener en cuenta que los niños menores de seis meses, y en especial los prematuros, presentan un aclaramiento disminuido, por lo que suele ser preciso administrar una dosis menor que la de adultos; por el contrario, los niños mayores tienen un aclaramiento incrementado, que hace necesario que haya que dar una dosis superior a la de adultos.

ANCIANOS :
Los pacientes mayores de 60 años presentan un menor aclaramiento sistémico de teofilina, por lo que existe mayor riesgo de sobredosis. Se recomienda vigilar estrechamente a estos pacientes, por si apareciesen síntomas de sobredosificación, determinar perfectamente la dosis de mantenimiento, y extremar las precauciones cuando fuera preciso un aumento de la posología.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
La teofilina puede disminuir la velocidad de reacción del paciente, afectando sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria, especialmente si se combina con otros fármacos o con alcohol. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.

REACCIONES ADVERSAS :
La teofilina es una sustancia bastante segura, siempre y cuando sus niveles plasmáticos se mantengan dentro de los límites terapéuticos. A concentraciones entre 10-20 mcg/ml no es de esperar que aparezcan reacciones adversas frecuentes ni importantes. No obstante, en determinados pacientes pueden aparecer a concentraciones superiores a 15 mcg/ml. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas superiores a 20 mcg/ml o en pacientes en los que exista tendencia a la acumulación del fármaco pueden aparecer efectos adversos graves y potencialmente fatales.
Al inicio del tratamiento es común la presencia de reacciones adversas cafeínicas, cuya incidencia puede disminuirse si se inicia el tratamiento con dosis bajas, y se van incrementando progresivamente hasta una dosis óptima.
– Digestivas. Es muy frecuente (>10%) la aparición de NAUSEAS, VOMITOS o DIARREA. En determinados pacientes puede aparecer una relajación del cardias, por los efectos antiespasmódicos de la teofilina, dando lugar a REFLUJO GASTROESOFAGICO nocturno. También se han descrito casos de HEMATEMESIS.
– Cardiovasculares. Es muy frecuente (>10%) la presencia de PALPITACIONES, TAQUICARDIA con latido irregular e HIPOTENSION brusca. En casos graves puede aparecer EXTRASISTOLE, ARRITMIA CARDIACA ventriculares graves y potencialmente fatales, e insuficiencia cardiaca.
– Neurológicas/psicológicas. Puede aparecer frecuentemente (>10%) CEFALEA, EXCITABILIDAD, NERVIOSISMO, INSOMNIO y TEMBLOR de las extremidades. Más raramente HIPERREFLEXIA y CONVULSIONES.
– Respiratorias. TAQUIPNEA e INSUFICIENCIA RESPIRATORIA.
– Genitourinarias. POLIURIA (>10%) y más raramente PROTEINURIA.
– Metabólicas. Es común (>10%) que se produzca HIPOPOTASEMIA, HIPERCALCEMIA, HIPERGLUCEMIA, HIPERURICEMIA, aumento de la creatinina sérica y alteraciones electrolíticas.
– Alérgicas/dermatológicas. En raras ocasiones (0,1-1%) pueden aparecer REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD con ERUPCIONES EXANTEMATICAS, DERMATITIS EXFOLIATIVA y URTICARIA. También se ha notificado ALOPECIA.
– Generales. FIEBRE.

SOBREDOSIS :
Síntomas: La teofilina es una sustancia de gran toxicidad, que puede dar lugar con frecuencia a intoxicaciones graves y potencialmente mortales. La sintomatología de la intoxicación y su gravedad dependen de las concentraciones plasmáticas obtenidas. A concentraciones inferiores a 20 mcg/ml se producen en ocasiones trastornos leves, y sólo en muy raras ocasiones y en pacientes especialmente predispuestos (prematuros, neonatos y niños menores seis meses, pacientes con cirrosis, enfermedades pulmonares o febriles prolongadas) se pueden desencadenarse reacciones graves. A concentraciones entre 20-40 mcg/ml aparecen importantes reacciones adversas.
Los síntomas característicos de la intoxicación por teofilina son la aparición de convulsiones tonicoclónicas, en ocasiones muy difíciles de eliminar, hipotensión y arritmias cardíacas, especialmente taquicardia. Estos síntomas aparecen especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas, pero en ocasiones son los primeros en aparecer. Se pueden acompañar además de otras manifestaciones como náuseas, vómitos en poso de café, hiperacidez gástrica, estimulación nerviosa excesiva (con ansiedad, nerviosismo, insomnio, irritabilidad), hiperreflexia, fiebre que en los niños puede dar lugar a una hiperpirexia, extrasístoles y fibrilación ventricular, cefalea, anorexia, hiperventilación y taquipnea.
En los casos más graves pueden aparecer arritmias cardiacas graves, coma, insuficiencia respiratoria, parada cardíaca e incluso muerte. Se han descrito casos de muerte a concentraciones plasmáticas inferiores a 25 mcg/ml.
Por regla general, la intoxicación aguda suele ser mejor tolerada que la crónica, y los síntomas más graves no aparecen hasta que se alcanzan niveles mayores a 100 mcg/ml. En caso de intoxicación crónica, estos pueden aparecer a partir de 40 mcg/ml.
Se debe prestar especial atención a la sobredosis por preparados de liberación controlada, que pueden dar lugar a un incremento significativo de los niveles séricos de teofilina mucho más tarde, alrededor de 12 horas.
Tratamiento: En caso de síntomas de sobredosificación, se procederá a suspender la administración del medicamento inmediatamente. A continuación se recomienda inducir la aparición del vómito, incluso si éste ya se ha producido. El emético más aconsejado es el jarabe de ipecacuana. Se deben seguir las medidas habituales para evitar la aspiración respiratoria del contenido gástrico, sobre todo en niños pequeños. Puede ser útil administrar un laxante salino como el sorbitol, especialmente en el caso de intoxicación por preparados de liberación controlada.
En el caso de que la emesis esté contraindicada, como en pacientes comatosos, se llevará a cabo un lavado gástrico, siempre y cuando haya pasado menos de una hora desde la ingesta. El lavado gástrico se puede acompañar de la administración de charcoal activado.
Una vez producida la absorción del fármaco, se procederá a su eliminación mediante hemoperfusión con charcoal, que es más efectiva y rápida que la diálisis peritoneal. Esta hemoperfusión se llevará a cabo cuando la concentración de teofilina supere 60 mcg/ml, incluso en el caso de que la sobredosis no haya producido sintomatología. Otras medidas como la diuresis forzada o la diálisis peritoneal son inadecuadas, mientras que la hemodiálisis es capaz de eliminar alrededor del 36-40% de la teofilina presente en suero. Por otra parte, la efectividad de la diálisis peritoneal se puede incrementar si se añade al líquido dialítico eritrocitos.
Una vez llevadas a cabo las medidas de eliminación, se mantendrá al individuo bajo estrecha vigilancia clínica, controlando especialmente la funcionalidad cardiaca y monitorizando los niveles séricos de teofilina, hasta que estos sean inferiores a 20 mcg/ml. Puede ser recomendable mantener al paciente con respiración asistida, para asegurar la ventilación tanto en caso de apnea como en convulsiones.
Si el paciente empieza a presentar convulsiones se administrará diazepam intravenoso a dosis de 0,1-0,3 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg. En ocasiones se ha recurrido a la administración profiláctica de fenobarbital, que parece incrementar el umbral de convulsiones y prevenirlas.
En caso de arritmias se recomienda administrar verapamilo (arritmias auriculares), lidocaína o procainamida (arritmias ventriculares). Se debe evitar la administración de amiodarona, ya que ésta puede incrementar mucho los niveles de teofilina. El propranolol también puede ser efectivo para revertir determinados efectos cardiovasculares de la teofilina, administrándose 0,002 mg/kg mediante infusión intravenosa lenta. No obstante, y debido a su ausencia de selectividad por los receptores beta-1, se debe vigilar la aparición de broncoespasmo en estos pacientes. Otra alternativa terapéutica es la administración de un beta-bloqueante cardioselectivo como el esmolol, administrando una infusión de 0,5 mg/kg durante un minuto, seguida a continuación de otra infusión de 50 mcg/kg/minuto.
La deshidratación, el desequilibrio ácido-básico y la hipotensión se pueden controlar mediante la administración de infusiones intravenosas de fluidos, como suero salino o solución de dextrosa en agua al 5%. La hipotensión también responde a la administración de agentes vasopresores.
La hiperpirexia, especialmente en niños, suele responder a la aplicación de baños de agua tibia o a mantas hipotérmicas.
El uso de analépticos respiratorios está contraindicado, pues podría empeorar la hiperestimulación nerviosa. Si aparece apnea, se instaurará respiración asistida.
El pronóstico de la intoxicación grave por teofilina es malo, con cifras de alrededor del 50% de muertes en pacientes que describen convulsiones.

INCOMPATIBILIDADES :
La teofilina es compatible con solución de suero salino al 0,9%, solución electrolítica o solución de glucosa.
La teofilina es incompatible con los siguientes fármacos:
– Incompatibilidad en solución:
* Ácido ascórbico. Al mezclar una solución de 2 mg/ml de teofilina junto con una de 1,9 mg/ml de ácido ascórbico se produjo una decoloración de la solución, con pérdida de un 8% del ácido ascórbico a las 6 horas y del 15% a las 24 horas. No se apreció una pérdida de teofilina.
* Ceftriaxona. Al mezclar una solución de 4 mg/ml de teofilina junto con una de 40 mg/ml de ceftriaxona se produjo la aparición de un color amarillento en la solución. Mediante HPLC se pudo comprobar que se produjo una pérdida del 14% de la cantidad de ceftriaxona a las 24 horas, sin aparecer alteración de los niveles de teofilina.
* Cimetidina. Formación de complejos entre cimetidina y teofilina a pH 7,4 en solución tamponada de fosfato o en plasma humano.
– Incompatibilidad en dispositivos en Y:
* Fenitoína. Aparición de enturbiamiento inmediato, que progresa hasta la aparición de un precipitado algodonoso a las 6 horas y a 25 ºC, al administrar conjuntamente una solución de teofilina (4 mg/ml) y fenitoína (2 mg/ml).
Se ha comprobado la compatibilidad de la teofilina con los fármacos que aparecen en el documento adjunto.

PERIODO DE VALIDEZ :
Una solución de teofilina en un suero al 5% de dextrosa en agua demostró ser estable durante 20 minutos a 120 ºC en un autoclave, sin detectarse disminuciones de los niveles de teofilina.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS :
– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 51st Edition, 2006.
– Dreisbach’s Handbook of Poisoning. Parthenon Publishing, London. 13th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 59th Edition, 2005.
– Drugs in Pregnancy and Lactation. Briggs, Freeman and Yaffe. Williams & Wilkins, Baltimore. 5th Edition, 1998.
– Ficha técnica, teofilina (Eufilina Venosa, Altana Pharma, 2003).
– Handbook of injectable drugs. American Society of Health-system Pharmacists. 11th Edition, 2001.
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33rd Edition, 2002.
– Medications and Mother’s Milk. Pharmasoft Publishing. 10th Edition, 2002.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.

REVISION DE LA FICHA :
2006

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