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Tiotropio, bromuro

septiembre 9th, 2008 Posted in Medicamentos

Especialidades:
SPIRIVA (18 mcg. 30 caps. + 1 dispos handihaler polvo)
SPIRIVA RESPIMAT

ACCION Y MECANISMO :
- ANTIASMATICO, BRONCODILATADOR. El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario, con actividad anticolinérgica muscarínica. Carece de selectividad entre los diferentes receptores de acetilcolina, pero debido a su estructura de amonio cuaternario, atraviesa difícilmente las barreras biológicas, por lo que sus efectos broncodilatadores son locales sobre los bronquios, sin apenas actividad sistémica anticolinérgica. Se une fundamentalmente a los receptores m3, presentes en la superficie del músculo liso bronquial, dando lugar a broncodilatación, sin apenas presentar efectos sobre las secreciones bronquiales, aunque las disminuye ligeramente. Por lo tanto puede mejorar la sintomatología de patologías obstructivas pulmonares.
La capacidad broncodilatadora del bromuro de tiotropio depende del tono vagal de los bronquios. Se desconoce el papel de dicho tono para la aparición de broncoespasmo, aunque sí se ha descubierto que en pacientes con EPOC este tono está incrementado, constituyendo el principal estímulo del proceso broncoconstrictor.
Los efectos broncodilatadores del bromuro de tiotropio son más prolongados que los del bromuro de ipratropio, prolongándose por más de 24 horas. Este efecto podría deberse a la lenta disociación desde el receptor m3.

FARMACOCINETICA :
Vía inhalada, intravenosa:
- Absorción: Tras la administración por inhalación del bromuro de tiotropio, la mayor parte de la dosis queda retenida en las partes altas del árbol bronquial, siendo a continuación deglutida. Sólo la fracción que llega a las partes finales del árbol bronquial es farmacológicamente activa. La biodisponibilidad del bromuro de tiotropio total es del 19,5%, lo que indica una buena absorción a nivel pulmonar. La biodisponibilidad tras su administración oral es de alrededor del 2-3%. Tras la inhalación de una dosis de 18 mcg, se obtiene una Cmax de 17-19 pg/ml al cabo de 5 minutos. Los efectos son máximos al cabo de unas 3 horas de la administración, pero se prolongan por hasta 24 horas.
- Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es (72%). Su Vd es de 32 l/kg, lo que indica una gran unión a tejidos. La Cp en estado estacionario es de 3-4 pg/ml, pero se espera que la concentración obtenida en el órgano diana sea infinitamente superior.
- Metabolismo: se metaboliza muy poco en el organismo, dando lugar a la ruptura no enzimática del grupo éster, y la formación de un derivado ácido y un alcohol tropánico, ambos carentes de actividad farmacológica. In vitro se ha observado también cierta metabolización por reacciones de oxidación, mediadas por CYP2D6 y CYP3A4, y posterior conjugación de los metabolitos con glutation, aunque se desconoce si estos metabolitos aparecen también en el plasma de los pacientes.
- Eliminación: Tras la inhalación del bromuro de tiotropio, la mayor parte de la dosis es deglutida y eliminada con las heces. Por su parte, el bromuro de tiotropio absorbido se excreta fundamentalmente en forma inalterada con la orina (14% de la dosis, con 74% inalterado). Presenta un aclaramiento de 880 ml/minuto, lo que indica un proceso de secreción tubular activa. No obstante, la eliminación de este fármaco está sometida a grandes variabilidades interindividuales, con diferencias de alrededor del 22%. Su vida terminal de eliminación es de 5-6 días.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Ancianos: En pacientes ancianos se apreció una disminución de la eliminación del bromuro de tiotropio, con un CL de 163 ml/minuto en pacientes mayores de 70 años, como consecuencia de una disminución fisiológica de la funcionalidad renal. Por otra parte, la cantidad eliminada en orina en estos pacientes era del 7%, frente al 14% habitual. Por lo tanto, las Cp no se vieron modificadas de forma significativa en pacientes ancianos con EPOC.
- Insuficiencia renal: Al eliminarse inalterado por la orina, en pacientes con insuficiencia renal se observó un incremento de las concentraciones plasmáticas y de la semivida de eliminación, así como una reducción del CL. En pacientes con insuficiencia renal leve (50-80 ml/minuto) se produjo un incremento del AUC en las primeras cuatro horas tras la administración intravenosa de un 39%, mientras que en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (CLcr menor a 50 ml/minuto) dicho AUC se incrementó un 82%.

INDICACIONES :
- ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA. Tratamiento de mantenimiento del ESPASMO BRONQUIAL asociado a enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, como BRONQUITIS CRONICA o ENFISEMA PULMONAR.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
- Adultos, inhalada: 1 cápsula (18 mcg)/24 horas.
- Niños, inhalada: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Para asegurar la correcta administración del fármaco, y mejorar su eficacia terapéutica, es imprescindible que el paciente sea instruido previamente por el médico o por otro profesional sanitario.
Las cápsulas de inhalación se administran a través de un dispositivo HandiHaler®.
En primer lugar, debe cargarse el inhalador. Para ello, se procede a la apertura del capuchón protector y de la boquilla, desplazándolos hacia detrás. Se extraerá una cápsula de bromuro de tiotropio del blíster inmediatamente a la inhalación, y se colocará en la cámara central del inhalador. No importa la posición de la cápsula en el interior del inhalador.
Una vez introducida la cápsula, se cerrará la boquilla de inhalación, hasta oír un clic, dejando el capuchón protector abierto. Sosteniendo el HandiHaler® hacia arriba, se presionará el botón verde a fondo una sola vez, y se soltará. Esta maniobra perforará la cápsula, permitiendo la liberación del fármaco al inspirar a través del inhalador.
Para proceder a la administración, el paciente debe espirar el aire completamente. Después introducirá la boquilla del inhalador en su boca. Apretando fuertemente la boquilla con los labios, procederá a inspirar el aire por la boca, de manera lenta pero constante, y lo más profundamente posible, de forma que se oiga vibrar la cápsula en el interior.
Una vez finalizada la inspiración, se deberá mantener la respiración durante el mayor tiempo posible, retirando el inhalador de la boca. A continuación se procederá a repetir la administración, de forma que se inhale el polvo completamente.
Finalmente, se enjuagará la boca con agua.

CONTRAINDICACIONES :
- Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento, incluidos pacientes alérgicos a derivados atropínicos.
- Insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto). Podría producirse una acumulación del bromuro de ipratropio, alcanzándose niveles plasmáticos cercanos al doble de los obtenidos en pacientes con funcionalidad renal normal.

PRECAUCIONES :
- INSUFICIENCIA RENAL. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr entre 30-80 ml/minuto), la semivida del bromuro de ipratropio, así como su concentración plasmática, puede verse incrementada. Se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr menor a 30 ml/minuto), por lo que no se recomienda su utilización (Véase Contraindicaciones).
- Pacientes aquejados de GLAUCOMA, HIPERTROFIA PROSTATICA u OBSTRUCCION DE LA VEJIGA URINARIA, HIPERTENSION ARTERIAL, ARRITMIA CARDIACA, MIASTENIA GRAVE, ULCERA PEPTICA estenosante u OBSTRUCCION INTESTINAL. El bromuro de tiotropio es una sustancia polar, por lo que al administrarlo por inhalación es difícil que se absorba en cantidades importantes. No obstante, no se puede descartar que aparezcan efectos anticolinérgicos tras su administración, especialmente en el caso de que se pusiese en contacto con la mucosa ocular. Se recomienda extremar las precauciones y suspender el tratamiento en caso de que se produjese un empeoramiento de estas patologías.
- ESPASMO BRONQUIAL agudo. El bromuro de tiotropio presenta unos efectos más lentos que los de los agonistas beta-adrenérgicos, por lo que puede no ser adecuado cuando se precise una broncodilatación rápida. En este caso, podría ser necesario asociarlo a un agonista beta-adrenérgico de acción rápida, tales como salbutamol o terbutalina, potenciando sus efectos.
- PROLONGACION DEL INTERVALO QT. En un ensayo clínico doble ciego, randomizado y controlado con placebo, el grupo tratado con bromuro de tiotropio desarrolló con mayor frecuencia cambios electrocardiográficos, con prolongación del intervalo QT de 30 a 60 milisegundos. Este efecto no se ha observado en otros ensayos clínicos. No obstante, se debe tener en cuenta por si apareciesen arritmias cardiacas.
- EPOC. En ocasiones, el empeoramiento de la enfermedad puede hacer que un tratamiento de mantenimiento con bromuro de tiotropio puede comenzar a mostrarse ineficaz. Si el paciente comunicase signos de empeoramiento, como dificultad para continuar controlando los síntomas con una dosis antes eficaz, se deberá considerar la necesidad de incrementar la dosis de corticoides inhalados o instaurar un tratamiento con corticoides orales.
- Broncoespasmo paradójico. Al igual que la mayoría de los fármacos administrados por inhalación, se han descrito casos de broncoespasmo paradójico potencialmente fatal. Se desconoce la causa de dicho broncoespasmo, pero en caso de aparecer, se recomienda suspender inmediatamente la administración de este fármaco, e instaurar un tratamiento alternativo con otro broncodilatador.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene lactosa, que podría presentar proteínas de la leche. Podría provocar reacciones alérgicas en personas con alergia a proteínas de la leche de vaca.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSEJOS AL PACIENTE:
- El paciente debe ser instruido en la correcta inhalación del medicamento.
- La inspiración debe ser lenta y constante para favorecer la llegada de las partículas al pulmón.
- Se debe evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos.
- Se debe informar al médico acerca de cualquier empeoramiento de la enfermedad, como la incapacidad para controlar los síntomas con una dosis anteriormente eficaz, así como si apareciesen trastornos de la visión.
- Si aparecen jadeos o ruidos al respirar tras administrar este medicamento, se recomienda acudir inmediatamente al médico.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- Los efectos del bromuro de tiotropio son más lentos que los de los agonistas beta-adrenérgicos, por lo que en caso de necesitarse una respuesta rápida, no se recomienda su utilización como terapia única, sino asociada a un agonista adrenérgico.
- Se recomienda asegurarse de que el paciente conoce la forma adecuada de administrar el medicamento y de realizar una correcta inhalación. Para ello puede ser necesario dar instrucciones verbales, escritas e incluso una demostración.
- En caso de broncoespasmo paradójico se procederá a administrar un agonista beta-2 de acción rápida por inhalación. Si fuera necesario se suspenderá la administración del corticoide inhalado y se instaurará un tratamiento sistémico.

INTERACCIONES :
- Anticolinérgicos (antiparkinsonianos, antidepresivos tricíclicos, IMAO, neurolépticos). La administración de bromuro de tiotropio junto con otros fármacos anticolinérgicos podría potenciar los efectos anticolinérgicos. A pesar de que tras la administración inhalada no es muy previsible una gran absorción del tiotropio, se recomienda precaución.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría C de la FDA. En ensayos con ratas y conejas, administrando dosis por inhalación de 1,471 y 0,007 mg/kg/24 horas, correspondientes a 660 y 6 veces respectivamente las humanas, no han evidenciado daños fetales. La administración de 0,4 mg/kg/24 horas por inhalación en conejas dio lugar sin embargo a un aumento de las pérdidas fetales postimplantación. No se dispone de ensayos adecuados y bien controlados en humanos, por lo que no se recomienda su utilización en mujeres embarazadas, salvo que no existan alternativas terapéuticas más seguras y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos.

LACTANCIA :
Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta con la leche materna, aunque sí lo hace en pequeñas cantidades en la de rata. Se desconocen los posibles efectos en el lactante, por lo que aunque no se espera que se absorba en cantidades importantes, se recomienda evitar la administración de este medicamento o suspender la lactancia materna.

NIÑOS :
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

ANCIANOS :
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes ancianos. Se ha observado que en estos pacientes puede producirse una disminución del aclaramiento del bromuro de tiotropio, debido a la disminución fisiológica de la funcionalidad renal, aunque no se produce un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas. Además, los pacientes ancianos suelen ser más sensibles a los efectos anticolinérgicos y pueden presentar enfermedades que pudieran verse afectadas negativamente por este fármaco. Aunque no suele ser necesario proceder a reajustes posológicos, se recomienda extremar las precauciones en estos pacientes, y suspender el tratamiento en el caso de que apareciese un agravamiento de enfermedades del anciano como hipertensión arterial, diabetes o hipertrofia prostática.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
El bromuro de tiotropio podría dar lugar a trastornos oculares transitorios, como visión borrosa, especialmente si accidentalmente entra en contacto con la mucosa ocular.

REACCIONES ADVERSAS :
El bromuro de tiotropio es una molécula que suele tener una buena tolerabilidad. Debido a la gran polaridad que presenta esta molécula, es muy difícil que se absorba y de lugar a efectos sistémicos. Por lo tanto, las reacciones adversas que aparecen con el bromuro de tiotropio suelen ser raras, leves y transitorias, y fundamentalmente son de naturaleza anticolinérgica.
- Digestivas. La reacción adversa más común es la SEQUEDAD DE BOCA (14%), leve, que aparece al cabo de 3-5 semanas de tratamiento, y que tiende a desaparecer al continuar el tratamiento. También es frecuente (1-2%) la presencia de ESTREÑIMIENTO. Además se han descrito NAUSEAS, VOMITOS y DISPEPSIA.
- Cardiovasculares. El bromuro de tiotropio presenta menos efectos cardiacos que los agonistas beta-2 o la teofilina, pero aún así se han descrito PALPITACIONES y TAQUICARDIA, aunque no son frecuentes (0,1-1%). Se han notificado casos aislados de TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR, FIBRILACION AURICULAR o ANGINA DE PECHO, normalmente en pacientes susceptibles.
- Neurológicas/psicológicas. Se han descrito casos de DEPRESION y PARESTESIA
- Respiratorias. Es común (1-2%) la aparición de TOS, [221;1], RINITIS, SINUSITIS o EPISTAXIS. Menos frecuente es la presencia de CANDIDIASIS OROFARINGEA y otro tipo de RESFRIADO COMUN. Aunque es muy raro, se puede producir fenómenos de ESPASMO BRONQUIAL paradójico, al igual que otros fármacos inhalados. También se han descrito casos de DISFONIA.
- Genitourinarias. Es poco común (0,1-1%) la aparición de RETENCION URINARIA, especialmente en varones ancianos con factores predisponentes, como hiperplasia prostática. También se ha notificado un aumento de la frecuencia de INFECCIONES GENITOURINARIAS.
- Oftalmológicas. Han aparecido algunos casos de MIDRIASIS, TRASTORNOS DE LA ACOMODACION OCULAR, VISION BORROSA, HIPERTENSION OCULAR y GLAUCOMA.
- Osteomusculares. En ocasiones (1-3%) MIALGIA, ARTRITIS y DOLOR OSEO.
- Metabólicas. Hay notificaciones de HIPERCOLESTEROLEMIA e HIPERGLUCEMIA.
- Alérgicas/dermatológicas. En determinados pacientes se han descrito raros casos (0,1-1%) de REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD, con ERUPCIONES EXANTEMATICAS, URTICARIA, ANGIOEDEMA, broncoespasmo.
- Generales. GRIPALES, SINTOMAS (3%).

SOBREDOSIS :
Síntomas: En caso de sobredosis podrían producirse síntomas anticolinérgicos, como sequedad de boca, midriasis, taquicardia o alteraciones de la acomodación. No obstante, debido a su escasa absorción, la intensidad de estos síntomas y su frecuencia no parece ser muy importante. De hecho, la administración de una dosis de hasta 340 mcg por vía inhalatoria no dio lugar a fenómenos anticolinérgicos. De igual manera, una dosis de 170 mcg/24 horas, administrada durante siete días, ocasionó únicamente sequedad de boca, mientras que 43 mcg/24 horas durante cuatro semanas no originó ninguna reacción adversa.
Tratamiento: En caso de aparición de síntomas, se recomienda llevar a cabo un tratamiento sintomático.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION :
No conservar a temperatura superior a 25º C. No congelar.

REVISION DE LA FICHA :
2006.

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