Trastornos trombóticos

La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar son dos manifestaciones de una misma enfermedad denominada tromboembolia venosa (TEV) o enfermedad tromboembólica venosa, pudiendo aparecer aislada o conjuntamente. Aunque las localizaciones afectadas con mayor frecuencia son las extremidades inferiores y las arterias pulmonares, no se debe olvidar que también pueden verse implicadas otras regiones como las venas de las extremidades superiores, los senos venosos cerebrales, el sistema venoso mesentérico y portal o la vena central de la retina.
La TEV es una enfermedad aguda cuyo desarrollo es el resultado de la conjunción de múltiples factores sobre un paciente en un momento concreto. Los factores de riesgo clásicos incluyen la inmovilización, cirugía, embarazo, puerperio, parálisis, encamamiento y empleo de anticonceptivos orales. Se trata de situaciones cuya fisiopatología es compleja y multifactorial, ya que pueden participar simultáneamente diferentes factores del sistema hemostático, así como anomalías vasculares y reológicas. En otros casos la TEV tiene un claro componente hereditario, aparece en individuos de familias concretas con historia previa de trombosis, en sujetos jóvenes y sin causa aparente. Estos casos son producidos por anomalías de la hemostasia, precisas y claramente identificadas, consistentes en un defecto o disfunción de alguna de las proteínas involucradas en la hemostasia.

El primer paso ante un paciente con trombosis es realizar una anamnesis lo más completa posible, incluyendo fecha y localización del episodio trombótico, edad del paciente, factores desencadenantes, situaciones previas de riesgo trombótico que ha presentado y que no desencadenaron trombosis, antecedentes de tromboembolismo venoso y/o arterial o de otros trastornos con posible relación con hipercoagulabilidad (p. ej., complicaciones obstétricas), así como antecedentes familiares de trombosis.

Episodio tromboembólico agudo

En la actualidad muchas de las pruebas funcionales de proteínas que se deben realizar pueden verse afectadas debido al propio episodio trombótico o por el tratamiento anticoagulante. En el momento inicial pueden estudiarse los niveles plasmáticos de homocisteína y los anticuerpos anticardiolipina así como realizar un análisis molecular del factor V Leiden y de la mutación G20210A de la protrombina. El resto de los estudios se deberían realizar al menos 2 semanas después de finalizar el tratamiento anticoagulante oral. En caso de detectarse un déficit funcional de PC, PS o AT, hay que realizar la correspondiente determinación antigénica.

Episodio tromboembólico antiguo

En pacientes con antecedentes previos de trombosis venosa y que en el momento de la consulta no siguen ningún tipo de tratamiento anticoagulante no existe ningún impedimento para realizar el estudio completo. En aquellos pacientes que siguen tratamiento anticoagulante oral se puede aplicar el protocolo del paciente no anticoagulado, salvo las determinaciones sensibles a los dicumarínicos (PC, PS, resistencia a la proteína C activada, factor VIII:C y anticoagulante lúpico). Cabe plantearse la posibilidad de sustituir temporalmente el tratamiento anticoagulante oral por heparina de bajo peso molecular durante 2 semanas y realizar entonces la determinación antigénica (no es posible la funcional) de PC y PS.
En los pacientes anticoagulados con heparina se aplica el protocolo para el paciente no anticoagulado, salvo las determinaciones sensibles a la heparina: antitrombina, anticoagulante lúpico, resistencia a la proteína C activada y factor VIII:C. Nuevamente las determinaciones de PC y PS deben ser antigénicas en lugar de las funcionales.
En los casos en que se detecte un factor de trombofilia hereditaria, está indicado estudiar únicamente el defecto diagnosticado a los familiares relacionados biológicamente con el paciente.

Síndrome antifosfolípido (SAF)

Se caracteriza por la asociación de trombosis de localización venosa y/o arterial, abortos de repetición, trombocitopenia y presencia de anticuerpos antifosfolípido (AAF). Este cuadro puede aparecer de manera aislada, SAF primario, o asociado a una serie de situaciones clínicas, SAF secundario, incluyendo lupus eritematosos sistémico y otras conectivopatías, exposición a diversos fármacos, SIDA, infecciones virales o bacterianas, síndromes linfoproliferativos y paraproteinemias, entre otros.
Se pueden distinguir diferentes AAF en relación con su reactividad específica para diferentes estructuras fosfolipídicas. El primero identificado como marcador de riesgo trombótico fue el anticoagulante lúpico (AL) que interfiere in vitro con las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos. Con posterioridad se describieron los anticuerpos anticardiolipina (ACA) que constituyen un grupo muy heterogéneo en cuanto a su estructura y función y que van dirigidos contra un complejo constituido por formas insolubles de cardiolipina y una proteína plasmática con propiedades anticoagulantes, la beta2-glucoproteína I. Recientemente se han identificado AAF que reconocen la protrombina, la trombomodulina y la anexina V.
Un 20-40% de los pacientes diagnosticados de SAF muestran trombocitopenia cuya patogenia no está bien dilucidada. Es frecuente que las mujeres con SAF presenten abortos de repetición, preferentemente en el primer trimestre del embarazo.

Trastornos trombóticos congénitos

Hasta hace pocos años, se encontraba una causa de trombofilia hereditaria en aproximadamente el 15% de los enfermos seleccionados por presentar un episodio de TVP juvenil y/o recurrente, y en menos del 10% de los pacientes consecutivos no seleccionados. Tras los últimos descubrimientos es posible que en cerca de la mitad de los pacientes que sufren un episodio de TEV pueda identificarse un marcador genético de trombofilia.

Déficit de antitrombina

La antitrombina (AT) es el inhibidor encargado de inactivar la trombina y otras enzimas de coagulación (factores Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína, entre otros), lo que la convierte en uno de los reguladores fisiológicos más importantes de la formación de fibrina. La deficiencia de AT se transmite de manera autosómica dominante. La mayoría de los afectados son heterocigotos, con niveles de AT que oscilan entre 40-70%, y son muy raros los casos de homocigotos. El riesgo de TEV asociado al déficit de AT es 50 veces superior que el riesgo de las personas sin déficit.
Se distinguén dos tipos de déficit de AT:

  • el tipo I se caracteriza por una disminución paralela de la actividad funcional y del nivel antigénico de la proteína, como consecuencia de una disminución de su síntesis
  • el tipo II cursa con disminución de la actividad funcional y niveles antigénicos normales, como expresión de una alteración funcional de la molécula.

Los defectos funcionales que afectan solamente al sitio de unión a la heparina confieren menor riesgo de TEV. Como se ha señalado, el déficit homocigoto es una situación rara y casi exclusiva del tipo II con defecto en el lugar de unión a la heparina; estos pacientes tienen historia de TVP y trombosis arterial que comienza en la infancia. En muchos de estos casos se conoce el defecto molecular del gen de la AT responsable del déficit.

Déficit de proteína C

La proteína C (PC) es una glucoproteína vitamina K dependiente, que se sintetiza en el hígado y es activada en la membrana de las células endoteliales por el complejo trombina-trombomodulina. La PC activada (PCA) inactiva los factores Va y VIIIa deteniendo de ese modo la coagulación a través de su acción proteolítica. Para ser eficaz, la PCA necesita formar un complejo en la superficie de la membrana con la proteína S.
La deficiencia de PC es un defecto de transmisión autosómica dominante, aunque se ha demostrado un patrón autosómico recesivo. La incidencia de la deficiencia de PC en pacientes con TEV no seleccionados es del 3%. El déficit de PC se asocia con una elevación del riesgo de TEV entre 2 y 6 veces.
Desde el punto de vista fenotípico se pueden distinguir dos tipos de déficit de PC:

  • Tipo I: disminución paralela de la actividad funcional y del nivel antigénico; rara la presencia de pequeñas delecciones o inserciones, siendo mucho más frecuentes las mutaciones puntuales, que en una tercera parte de los casos se producen en el dinucleótido CpG.
  • Tipo II: la reducida actividad funcional contrasta con los niveles antigénicos normales, como expresión de la existencia de una molécula anormal; mutación habitualmente localizada en zonas funcionalmente relevantes de la molécula, como el centro activo, el lugar de unión al calcio o al sustrato o la zona de interacción con la trombomodulina, entre otras.

Déficit de proteína S

La proteína S (PS), el principal cofactor de la PCA, es una glucoproteína vitamina K dependiente. La PS aumenta la afinidad de la PCA por los fosfolípidos con carga negativa, formando un complejo PCA-PS que se une a la membrana y hace que los factores Va y VIIIa sean más accesibles a la acción proteolítica de la PCA.
La deficiencia de PS es un trastorno hereditario de transmisión autosómica dominante.
Desde un punto de vista fenotípico, la subclasificación de las deficiencias de PS es mucho más compleja que la de AT o PC. Hoy se reconocen tres tipos fenotípicos distintos.

  • Tipo I: caracterizado por disminución de la concentración antigénica de PS total y libre y de la actividad funcional
  • Tipo II: niveles antigénicos normales de PS total y libre y disminución de la actividad funcional
  • Tipo III: niveles normales de PS total y reducción de la concentración antigénica de PS libre y de la actividad funcional

Los tipos I y III reflejan una misma causa genética, por lo que convendría hablar de dos tipos de deficiencia de PS, uno cuantitativo (tipo I), con disminución de PS libre antígeno y de la actividad funcional, y un defecto funcional (tipo II) con disminución de actividad y niveles normales de antígeno; el tipo I tendría dos subtipos caracterizados por presentar niveles normales o bajos de PS total. La caracterización molecular de las deficiencias de PS resulta mucho más compleja que la de PC, posiblemente por la estructura genética particular que presenta esta proteína. Se han descrito dos grandes delecciones en pacientes con deficiencia tipo I y diferentes mutaciones puntuales o pequeñas inserciones o delecciones en otros pacientes de diferentes tipos.

Factor V Leiden

El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) tras la adición de PCA se alarga menos en algunos pacientes con antecedentes personales y familiares de TEV que en sujetos normales. Este defecto congénito se denomina resistencia a la PCA (RPCA). En aproximadamente el 80% de los casos, la alteración responsable de la RPCA es una sustitución en la molécula del factor V de la arginina en la posición 506 por glutamina (Arg^506Gln), mutación que se denomina factor V Leiden. Esta sustitución es la consecuencia de una mutación puntual (G por A) en el nucleótido 1691 del gen del factor V. La sustitución de la Arg^506Glu en el factor V Leiden provoca una resistencia de esta molécula a la degradación por la PCA.
La mutación del gen del factor V se transmite de manera autosómica dominante y existen varios casos de sujetos homocigotos en los que el riesgo de padecer TEV es más de 90 veces superior al de la población normal.

Mutación G20210A de la protrombina

La protrombina (factor II) es el precursor de la trombina, una enzima absolutamente clave en el balance procoagulante-anticoagulante, ya que si, por una parte potencia la coagulación, por otra parte promueve la anticoagulación a través de la proteína C y además tiene acción antifibrinolítica. En 1966 se describió una variante genética de la protrombina asociada a un riesgo tres veces superior de padecer TEV. La anomalía consiste en una mutación (G por A) en el nucleótido 20210 del gen. Esta varinate se asocia con un aumento de los niveles de protrombina en plasma, que puede ser responsable del aumento del riesgo de TEV.

Otros factores de riesgo

HIPERHOMOCISTINEMIA
La homocisteína es un derivado de la conversión metabólica de la metionina. Ciertos defectos hereditarios o situaciones adquiridas pueden causar hiperhomocisteinemia grave (más de 100 micromol/l), moderada (25-100 micromol/l) o leve (16-24 micromol/l). La causa más frecuente de hiperhomocistinemia grave es el déficit homocigoto de la enzima cistationina-beta-sintasa. Un pequeño número de casos se asocian al déficit homocigoto de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La hiperhomocistinemia moderada o leve se encuentra en sujetos con defectos genéticos y en trastornos adquiridos. Entre los factores adquiridos destaca el déficit de consumo de determinadas vitaminas, como B6, B12, y ácido fólico. En 1988 se describió una variante termolábil de la enzima MTHFR, de transmisión autosómica recesiva, producida por una mutación puntual (C por T) en el nucleótico 677 que provoca la sustitución de valina por alanina en la posición 223 (Ala^223Val MTHFR). No está demostrado que esta variante por sí misma constituya un factor de riesgo para la TEV, aunque podría serlo asociada a algún déficit vitamínico.

FACTOR VIII
Los niveles elevados de factor VIII coagulante se han identificado recientemente como factor de riesgo para el TEV. Estos niveles elevados son frecuentes, encontrándose hasta en un 10% de los sujetos en la población general, y en el 25% de los pacientes con TEV. Aunque no están descritos todavía los factores genéticos que determinan los niveles plasmaticos individuales de factor VIII, se sabe que tanto el grupo sanguíneo como el nivel de factor von Willebrand regulan dichos niveles. Por eso parece que éstos son también factores de riesgo para la TEV: las personas con grupo sanguíneo no-0 tienen un incremento del riesgo de dos veces respecto a los sujetos con otros grupos AB0, y la personas con unos niveles de factor von Willebrand superiores a 150 U/dl presentan un riesgo tres veces mayor que aquellas personas con niveles inferiores a 100 U/dl.

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