Trastuzumab

Especialidades:
HERCEPTIN (150 mg. 1 vial)

ACCION Y MECANISMO :
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobre-expresión de HER2 se observa en el 20-30% de los cánceres de mama primarios. Los estudios indican que los pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta si se compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero.
Trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en animales, que inhibe la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro, que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

FARMACOCINETICA :
– Vía intravenosa: La concentración en equilibrio suele alcanzarse entre las semanas 16 y 32. En pacientes con cáncer da mama precoz a los que se administró una dosis inicial de 8 mg/kg seguido de 6 mg/kg cada tres semanas, la concentración en el equilibrio de 63 ng/mL fue alcanzada en el ciclo 13 (semana 37). Las concentraciones fueron comparables a las observadas en pacientes con cáncer de mama metastásico.
Volumen de distribución: el volumen de distribución es aproximadamente el volumen sérico, 2,95 L.
Aclaramiento: El aclaramiento disminuye al incrementar el nivel de dosis. Con dosis de inicio de 4 mg/kg de trastuzumab seguida de dosis subsiguientes semanales de 2 mg/kg, el aclaramiento medio fue de 0,225 L/día.
La semivida es aproximadamente de 28,5 días. El periodo de lavado es de hasta 24 semanas.
Antígeno “shed antigen” circulante: Las concentraciones detectables del dominio extracelular circulante del receptor HER2 (Antígeno circulante o shed antigen se ha detectado en suero de algunas pacientes con tumores de mama que sobreexpresan HER2. La determinación del antígeno circulante en muestras de suero basales revelaron que el 64 % (286/447) de los pacientes tenían antígeno circulante detectable, con un rango tan elevado
como de 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). Los pacientes con niveles basales más elevados de antígeno circulante tenían más probabilidad de tener concentraciones valle séricas más bajas de trastuzumab. Sin embargo, con dosis semanales, la mayoría de los pacientes con elevados niveles de antígeno circulante alcanzaron las concentraciones objetivo de trastuzumab hacia la semana 6 y no se observó relación entre el antígeno circulante basal y la respuesta clínica.
– Edad: La biodisponibilidad de trastuzumab no se altera en ninguno de estos grupos de pacientes.

INDICACIONES :
– CANCER DE MAMA:
* Tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) cuyos tumores sobreexpresen HER2:
a) en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.
b) en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
c) en combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido
quimioterapia para su enfermedad metastásica.
d) en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres postmenopáusicas con receptor hormonal positivo sin tratamiento previo con este medicamento.
* Tratamiento de cáncer de mama precoz (CMP) en pacientes con HER-2 positivo después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si aplica).
Debe ser empleado solamente en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica.
– CANCER DE ESTOMAGO:
En combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino, en el tratamiento de adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2 positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis. Sólo debe emplearse en pacientes con cáncer gástrico metastásico, cuyos tumores sobreexpresen HER2, definida por IHQ2 positivo y confirmada por un resultado de FISH positivo o IHQ3 positivo.

POSOLOGIA :
DOSIFICACIÓN:
Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.
– Adultos, iv (No administrar como pulso intravenoso o bolus):

* Pauta semanal para CMM: Las dosis de inicio y dosis sucesivas que se recomiendan son para uso en monoterapia y en combinación con paclitaxel o docetaxel. Dosis de inicio: La dosis de inicio recomendada es de 4 mg/kg de peso. Dosis sucesivas: La dosis semanal recomendada de trastuzumab es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana después de la dosis de inicio.

* Pauta cada 3 semanas para CMM: Dosis de inicio: 8 mg/kg de peso. Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Método de administración: perfusión intravenosa durante 90 minutos. Se debe observar a los pacientes
durante al menos seis horas tras el comienzo de la primera perfusión y durante dos horas tras el inicio
de las siguientes perfusiones para detectar síntomas como fiebre o escalofríos u otros síntomas
relacionados con la perfusión. La interrupción de la perfusión puede ayudar a controlar estos síntomas. La perfusión puede continuarse cuando los síntomas disminuyan. Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en perfusión de 30 minutos. Se debe disponer de un equipo de emergencias.
Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel: En los estudios pivotales, el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el día siguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab.
Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa: En el ensayo pivotal se administró trastuzumab junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo trastuzumab y anastrozol (para información acerca de la dosis, ver el Resumen de Características del Producto de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa).
Duración del tratamiento: Trastuzumab debe ser administrado hasta progresión de la enfermedad.

* Pauta cada 3 semanas para CMP: En el estudio HERA, el tratamiento con trastuzumab se inició después de completar la quimioterapia estándar (la mayoría contiene regímenes con antraciclinas o antraciclina y taxano) La dosis de inicio es de 8 mg/kg de peso, seguida de 6 mg/kg de peso 3 semanas después y continuar administrando repetidamente en intervalos de 3 semanas 6 mg/kg, como infusión durante aproximadamente 90 minutos. Los pacientes con cáncer de mama precoz deben ser tratados durante un año o hasta recaída de la enfermedad.
Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de trastuzumab , y ha trascurrido una semana o
menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de trastuzumab (6 mg/kg) (no
hay que esperar al siguiente ciclo). Por tanto la dosis de mantenimiento de trastuzumab de 6 mg/kg, debe
seguir siendo administrada cada 3 semanas de acuerdo con la pauta previa.
Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de trastuzumab , y ha trascurrido más de una
semana, debe volver a administrársele la dosis inicial (8 mg/kg durante aproximadamente 90 minutos).
Por tanto la dosis de mantenimiento 6 mg/kg se debe de administrar cada 3 semanas desde ese
momento.

* Pauta semanal para Cáncer de mama precoz (CMP): En el caso de adyuvancia, también ha sido investigado como un régimen semanal (con una dosis de inicio de 4 mg/Kg seguida de 2 mg/Kg cada semana durante un año) concomitante con paclitaxel (administrado semanalmente (80mg/m2) o cada 3 semanas (175mg/m2) durante un total de 12 semanas) seguido de 4 ciclos de AC (doxorubicina 60mg/m2 en pulso IV simultáneamente con ciclofosfamida 600 mg/m2 durante 20-30 minutos)

* Pauta cada 3 semanas para el cáncer gástrico metastásico (CGM): Dosis de inicio de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg a las 3 semanas y posteriormente se continua administrando 6 mg/kg repetidamente en intervalos de 3 semanas, como perfusión de aproximadamente 90 minutos de duración. Si la dosis inicial es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse como perfusión de 30 minutos.

– Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
– Los pacientes con CMM o CGM deben ser tratados hasta progresión de la enfermedad, mientras que los pacientes con CMP deben ser tratados durante 1 año (18 ciclos cada 3 semanas) o hasta recaída de la enfermedad.
– Los pacientes pueden continuar la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterápicos, pero deben ser monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos periodos.
– Si no se administra alguna de las dosis de trastuzumab y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento, sin esperar al siguiente ciclo.
Por tanto, la dosis de mantenimiento debe seguir siendo administrada de acuerdo con la pauta previa. Si ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos. Por tanto, la dosis de mantenimiento debe seguir siendo administrada de acuerdo con la pauta previa.

CONTRAINDICACIONES :
– Pacientes con probada hipersensibilidad al trastuzumab o a las proteínas murinas.
– DISNEA grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxigeno: pueden tener un riesgo incrementado de una reacción fatal a la perfusión.

PRECAUCIONES :
– CARDIOMIOPATIA, INSUFICIENCIA CARDIACA: Se han observado insuficiencia ventricular e insuficiencia cardiaca congestiva en el tratamiento con trastuzumab, que pueden estar asociadas a ictus isquémico y fallecimiento. La cardiotoxicidad es especialmente elevada cuando se asocia trastuzumab a antraciclinas o a ciclofosfamida. Las recientes recomendaciones de la FDA (Noviembre 2006) sugieren discontinuar el tratamiento con tastuzumab como adyuvante en cancer de mama si las pacientes desarrollan una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Después de la discontinuación del tratamiento, la función cardíaca de las pacientes debe ser estrechamente monitorizada. La seguridad de reiniciar el tratamiento en estos casos no está aclarada. Se debe tener especial precaución cuando se trate de pacientes con historial de HIPERTENSION ARTERIAL o INSUFICIENCIA CORONARIA.
En cáncer de mama precoz, los siguientes pacientes fueron excluidos del estudio HERA, no hay datos sobre el balance beneficio-riesgo, y por lo tanto el tratamiento no se recomienda en pacientes con:
– Antecedentes de Insuficiencia Cardiaca Congestiva.
– Alto riesgo de arritmias incontroladas.
– Medicación para angina de pecho.
– Enfermedad valvular clínicamente significativa.
– Evidencia de infarto transparietal en el ECG.
– Se debe tener precaución en pacientes con cáncer de mama precoz y con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo(FEVI) del 55 % o menos. Si hay un descenso de 10 puntos en la fracción de eyección (FE) desde la línea base y la FEVI por debajo del 50 %, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, se debe considerar suspender el tratamiento, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos.
– REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD, reacciones a la perfusión, reacciones pulmonares: se han observado reacciones adversas graves que incluyeron reacciones a la perfusión, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia) y reacciones pulmonares. Rara vez estas fueron mortales. Los pacientes que presenten disnea en reposo debido a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo más elevado de presentar una reacción fatal a la perfusión. Estas reacciones graves estuvieron generalmente asociadas a la primera perfusión y generalmente se presentaron durante o inmediatamente después de la perfusión. En algunos de los pacientes, los síntomas empeoraron progresivamente y produjeron posteriormente complicaciones pulmonares. Asimismo se han observado mejorías iniciales seguidas de deterioro clínico y reacciones tardías con deterioro clínico rápido. Los fallecimientos ocurrieron desde horas hasta una semana después de la perfusión. En muy raras ocasiones, los pacientes presentaron el inicio de los síntomas de la perfusión o los síntomas pulmonares más de seis horas tras el comienzo de la perfusión. Los pacientes deben ser prevenidos sobre la posibilidad de que dicho inicio de los síntomas aparezca tardíamente y deben ser instruidos para que contacten con su especialista en caso que estos síntomas aparezcan.
Las reacciones a la perfusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad incluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, distres respiratorio urticaria y angioedema. La mayoría de estas reacciones se presentaron durante o dentro de las 2,5 horas del comienzo de la primera perfusión. Si se presenta una reacción a la perfusión, la perfusión debe interrumpirse y el paciente debe ser monitorizado hasta la resolución de cualquiera de los síntomas observados (ver Posología y método de administración). La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los síntomas y posteriormente recibieron perfusiones adicionales de trastuzumab. Las reacciones graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxigeno, beta-agonistas y corticoides. En raros casos, estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina con el fallecimiento del paciente.

– Reacciones pulmonares: Se pueden presentar DISNEA, ESPASMO BRONQUIAL, ASMA e hipoxia como parte de una reacción a la perfusión. Estas son más comunes con la primera perfusión y su gravedad disminuye con las siguientes perfusiones. Las reacciones graves se han tratado con éxito mediante el empleo de terapia de apoyo tal como oxígeno, beta-agonistas y corticoides. Muy raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonía, derrame pleural, distres respiratorio, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver efectos adversos). Raramente se ha observado síndrome de distres respiratorio del adulto (ARDS) que cause el fallecimiento del paciente. Debe prestarse especial atención a la NEUMONITIS, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos.

ADVERTENCIAS/CONSEJOS :
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
>> Asociado con reducción sintomática y asintomática de la fracción de eyección e insuficiencia cardiaca grave, que puede resultar en infarto de miocardio de consecuencias fatales.
>> Raramente se han observado reacciones alérgicas, anafilaxia y shock anafiláctico, urticaria y angioedema durante la primera perfusión. Alguna de estas reacciones pueden ser graves y potencialmente fatales.
>> Raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, neumonía, fibrosis pulmonar, derrame pleural, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) e insuficiencia respiratoria. Raramente estos eventos han resultado ser fatales.
– Monitorización: Todos los candidatos para el tratamiento deben ser sometidos a una cuidadosa monitorización cardíaca antes y durante el tratamiento, especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basal incluyendo historial y examen físico, ECG, ecocardiograma o escáner MUGA o resonancia magnética nuclear.

SITUACIONES ESPECIALES:

EMBARAZO :
Categoría B de la FDA. Se han llevado a cabo estudios de reproducción en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2mg/kg de Herceptin sin que se haya revelado evidencia alguna de alteración de la fertilidad o daño al feto. Se ha observado transferencia placentaria de trastuzumab durante la fase temprana de gestación (Días 20-50 de gestación) y tardía (Días 120-150 de gestación). No se conoce si puede causar daño fetal cuando se administre a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, se debe evitar trastuzumab durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA :
Un estudio llevado a cabo en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis 25 veces la dosis de mantenimiento semanal en humanos de 2 mg/kg de trastuzumab demostró que trastuzumab se excreta en la leche. La presencia de trastuzumab en el suero de monos pequeños no se ha asociado con ninguna reacción adversa en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento al mes de edad. Se desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante la terapia con trastuzumab y hasta los 6 meses tras finalizar dicha terapia.

NIÑOS :
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Herceptin en pacientes menores de 18 años.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION :
Los pacientes que presenten síntomas relacionados con la perfusión deben ser avisados para que no conduzcan o manejen maquinaria hasta que los síntomas remitan.

REACCIONES ADVERSAS :
En dos ensayos clinicos pivotales, los pacientes recibieron trastuzumab en monoterapia o combinacion
con paclitaxel.
– Generales: (>10%): DOLOR ABDOMINAL, ASTENIA, DOLOR PRECORDIAL, ESCALOFRIOS, FIEBRE, CEFALEA, DOLOR. (1-10%): GRIPALES, SINTOMAS, LUMBALGIA, INFECCION, dolor de cuello, malestar, MASTITIS, PERDIDA DE PESO.
Durante la primera perfusión, se observa comúnmente escalofríos y/o fiebre en los pacientes. Otros signos y/o síntomas pueden incluir náuseas, hipertensión, vómitos, dolor, rigidez, cefalea, mareos, disnea, hipotensión, enrojecimiento y astenia. Estos síntomas son generalmente de gravedad media a moderada y se presentan con poca frecuencia en las subsiguientes perfusiones. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico/antipirético. Otras reacciones adversas, incluyen disnea, hipotensión, jadeos, broncoespasmos, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno y distrés respiratorio, pueden ser graves.
– Digestivos: (>10%): DIARREA, NAUSEAS, VOMITOS. (1-10%): ANOREXIA, ESTREÑIMIENTO, DISPEPSIA, disminucion de la consistencia hepatica a la palpacion, SEQUEDAD DE BOCA, HEMORROIDES. Se ha observado diarrea en el 27 % de los pacientes tratados en monoterapia, en caso del metastásico. Asimismo, se ha observado un incremento en la incidencia de diarrea, de gravedad media a moderada, en pacientes que recibieron trastuzumab en
combinación con paclitaxel o docetaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel o
docetaxel solos.
– Hipersensibilidad: Raramente se han observado reacciones alérgicas, ANAFILAXIA, URTICARIA y ANGIOEDEMA durante la primera perfusión. Más de un tercio de estos pacientes tuvieron una re-exposición negativa (no presentaron ningún tipo de reacción alérgica cuando se reinició el tratamiento) y continuaron con la terapia. Alguna de estas reacciones pueden ser graves y potencialmente fatales.
– Musculoesqueleticos: (>10%): DOLOR OSTEOMUSCULAR, MIALGIA. (1-10%): DOLOR OSEO, calambres en las piernas, ARTRITIS.

– Dermatológicas: (>10%): ERUPCIONES EXANTEMATICAS. (1-10%): PRURITO, EXCESO DE SUDORACION, ONICODISTROFIA, SEQUEDAD DE PIEL, ALOPECIA, ACNE, erupcion maculopapular.
– Cardiovasculares: (1-10%): vasodilatacion, TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR, HIPOTENSION, síntomas de INSUFICIENCIA CARDIACA, tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar y ritmo de galope S3. También CARDIOMIOPATIA y PALPITACIONES.
– Sangre: (1-10%): LEUCEMIA, EQUIMOSIS. La toxicidad hematológica fue infrecuente tras la administración como monoterapia, en el caso de metastásico presentándose LEUCOPENIA grado 3 de la OMS, TROMBOPENIA y ANEMIA en <1 % de los pacientes. Se ha observado un incremento de la toxicidad hematológica grado 3 ó 4 de la OMS en pacientes tratados con la combinación de trastuzumab y paclitaxel si se compara con los pacientes que recibieron paclitaxel solo (34 % vs 21 %). También se observó un aumento de la toxicidad hematológica en pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel si se compara con los que recibieron docetaxel solo (32 % NEUTROPENIA grado 3/4 vs 22 %, según criterios NCI-CTC). Hay que tener en cuenta que esto puede ser una infraestimación ya que se sabe que el docetaxel solo, a dosis de 100 mg/m2, causa neutropenia en el 97 % de los pacientes siendo el 76 % de grado 4, según nadir. También se observó un aumento de la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en pacientes en tratamiento con trastuzumab más docetaxel (23 % vs 17 % en pacientes en tratamiento con docetaxel solo). - Metabolicos: (1-10%): EDEMA MALEOLAR, EDEMA. - Sistema nerviosos: (1-10%): MAREO, PARESTESIA, SOMNOLENCIA, HIPERTONIA MUSCULAR, NEUROPATIA PERIFERICA, TEMBLOR, ANSIEDAD, DEPRESION, INSOMNIO. - Respiratorios: (1-10%): ASMA, TOS SECA, DISNEA, EPISTAXIS, alteraciones pulmonares, RESFRIADO COMUN (faringitis, rinitis, sinusitis). Raramente se han observado casos aislados de infiltrados pulmonares, NEUMONIA, FIBROSIS PULMONAR, DERRAME PLEURAL, DISTRES RESPIRATORIO, EDEMA PULMONAR agudo, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) e INSUFICIENCIA RESPIRATORIA. Raramente estos eventos han resultado ser fatales. - Urogenitales: (1-10%): INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO. - Sentidos especiales: (1-10%): TRASTORNOS DEL GUSTO. - Hepáticas: HEPATOTOXICIDAD grado 3 ó 4 de la OMS en el 12 % en monoterapia, en caso del metastásico. Esta toxicidad estaba asociada con progresión de la enfermedad en el hígado en el 60 % de estos pacientes. La toxicidad hepática grado 3 ó 4 de la OMS fue observada con menor frecuencia entre los pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel que entre aquellos que recibieron paclitaxel (7 % frente al 15 %). * Al menos un caso de las siguientes reacciones adversas graves se ha presentado en al menos un paciente tratado en ensayos clínicos con trastuzumab, solo o en combinación con quimioterapia, o se ha observado durante la experiencia post-comercialización. - Generales: reacción de hipersensibilidad, anafilaxia y shock anafiláctico, angioedema, ataxia, sepsis, escalofríos y fiebre, astenia, fiebre, rigidez, cefalea, paresia, dolor torácico, fatiga, síntomas relacionados con la perfusión, edema periférico, dolor óseo, coma, meningitis, edema cerebral, pensamiento anormal, progresión de neoplasia. - Cardiovasculares: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, incremento de la insuficiencia cardíaca congestiva, disminución de la fracción de eyección, hipotensión, derrame pericárdico, bradicardia, alteración cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, PERICARDITIS. - Digestivos: daño hepatocelular, disminución de la consistencia hepática en la palpación, diarrea, náuseas y vómitos, pancreatitis, insuficiencia hepática, ictericia. Sangre: leucemia, neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, hipoprotrombinemia. - Infecciones Celulitis y erisipelas - Metabólicos: HIPERPOTASEMIA. - Musculoesqueléticos: mialgia. - Sistema nervioso: degeneración cerebral paraneoplásica. - Renales: glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal. - Respiratorios: broncoespasmo, distrés respiratorio, edema pulmonar agudo, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxia, edema laríngeo, distrés respiratorio agudo, síndrome de distrés respiratorio agudo, respiración Cheyne-Stokes, infiltrados pulmonares, neumonía, neumonitis, fibrosis pulmonar - Piel y anejos: erupciones, dermatitis, urticaria, [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON]. - Sentidos especiales: papiloedema, lagrimeo anormal, hemorragia retiniana, sordera. SOBREDOSIS :
No hay experiencia de sobredosis en ensayos clínicos con humanos. En los ensayos clínicos no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de trastuzumab solo. Hasta este limite, las dosis fueron bien toleradas.

PERIODO DE VALIDEZ :
Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física y químicamente estable durante 48 horas a 2ºC -8ºC. Cualquier resto de solución reconstituida debe ser desechado.
Las soluciones para perfusión son física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura que no exceda de 30ºC, en bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno que contengan cloruro sódico al 0,9%.
El producto no está diseñado para ser conservado tras la reconstitución y dilución a menos que éstas tengan lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación hasta el uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN :
Cada vial de Herceptin se reconstituye con 7,2 ml de Agua Estéril para Inyección (no suministrada). Se debe evitar el empleo de otros solventes para reconstitución. Esto produce una solución de 7,4 ml para dosis única que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,0. Una sobrecarga de volumen del 4% permite que la dosis de 150 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraída de cada vial. Si se produce espuma excesiva durante la reconstitución o se agita el Herceptin reconstituido puede causar problemas con la cantidad de Herceptin que se pueda extraer del vial.
– Instrucciones para la reconstitución:
1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 7,2 ml de agua estéril para inyectables en el vial que contiene el Herceptin liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado.
2) Mueva en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE! La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. El Herceptin reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente libre de partículas visibles.
Se determinará el volumen de solución requerida en base a la dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso:
Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial ó 2 mg/kg para dosis sucesivas)/21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida). La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. No se debe emplear soluciones de glucosa.
La bolsa debe invertirse varias veces para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. Se debe administrar la perfusión inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30ºC).
No se han observado incompatibilidades entre trastuzumab y bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno. No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteína.

REVISION DE LA FICHA :
Septiembre 2010.

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